ASTE1 Inhibitoren

Gängige ASTE1 Inhibitors sind unter underem Ebselen CAS 60940-34-3, Trichostatin A CAS 58880-19-6, Rapamycin CAS 53123-88-9, SB 203580 CAS 152121-47-6 und LY 294002 CAS 154447-36-6.

ASTE1-Inhibitoren umfassen ein breites Spektrum chemischer Verbindungen, die über komplizierte zelluläre Mechanismen eine Verringerung der funktionellen Aktivität von ASTE1 bewirken. Die Organoselenium-Verbindung Ebselen und der Histon-Deacetylase-Inhibitor Trichostatin A beispielsweise sind an zellulären Prozessen beteiligt, die den oxidativen Stress abschwächen bzw. die Genexpression verändern. Diese Wirkungen führen möglicherweise zu einer indirekten Unterdrückung von ASTE1, wenn man davon ausgeht, dass es an der ROS-bezogenen Signalübertragung beteiligt ist oder der Regulierung durch Chromatinumbau unterliegt. Ebenso unterbricht die spezifische Hemmung von Schlüsselkinasen und Signalknoten durch Verbindungen wie Rapamycin, SB 203580, LY 294002, PD 98059 und U0126 wichtige Signalwege wie mTOR, p38 MAPK, PI3K/AKT und MAPK/ERK, die für die Aktivität von ASTE1 im Zusammenhang mit der Zellzyklusprogression, der Stressreaktion oder dem Zellwachstum wesentlich sein könnten. Darüber hinaus zielen Chelerythrin und Celastrol auf PKC- bzw. Hitzeschockproteine ab, die zelluläre Bedingungen destabilisieren können, die die Aktivität von ASTE1 begünstigen, insbesondere wenn ASTE1 ein Klientenprotein der Chaperone ist oder durch PKC-vermittelte Signalübertragung reguliert wird.

SP600125, 3-Methyladenin (3-MA) und Cyclopamin dienen als Inhibitoren der JNK-, Autophagie- bzw. Hedgehog-Signalwege und setzen damit das Thema der gezielten Unterbrechung von Signalwegen fort. Die Hemmung des JNK-Signalwegs durch SP600125, der an zellulären Stressreaktionen beteiligt ist, und die Blockierung autophager Prozesse durch 3-Methyladenin sind besonders relevant, wenn ASTE1 mit der Regulierung von Apoptose oder Autophagie in Verbindung gebracht wird. Schließlich könnte die antagonistische Wirkung von Cyclopamin auf den Hedgehog-Signalweg die Aktivität von ASTE1 einschränken, wenn es an der nachgeschalteten Signalgebung dieses Weges beteiligt ist. Insgesamt zeigen diese Inhibitoren einen vielschichtigen Ansatz zur Abschwächung der funktionellen Aktivität von ASTE1, indem sie in verschiedene biochemische Wege eingreifen, die ASTE1 zwar nicht direkt hemmen, aber ein Umfeld schaffen, das seiner Aktivität weniger förderlich ist.