Arf2 Inhibitoren

Gängige Arf2 Inhibitors sind unter underem Brefeldin A CAS 20350-15-6, SecinH3 CAS 853625-60-2, Golgicide A CAS 1005036-73-6, Exo2 CAS 304684-77-3 und Pitstop 2 CAS 1419093-54-1.

Chemische Inhibitoren von ARF2 wirken über verschiedene biochemische Mechanismen, um die Aktivierung und Funktion dieses Proteins zu behindern. Brefeldin A wirkt direkt auf ARF2, indem es den Austausch von GDP gegen GTP verhindert, ein notwendiger Schritt, damit ARF2 aktiv werden kann, was letztlich zur Unterbrechung der Vesikelbildung in den Zellen führt. SecinH3 hingegen hemmt Cytohesine, bei denen es sich um Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) handelt, die für die Aktivierung von ARF2 wesentlich sind. Da SecinH3 die GEF-Aktivität beeinträchtigt, wird die ARF2-Aktivierung aufgrund des verringerten Austauschs von GDP gegen GTP reduziert. Golgizid A verfolgt einen gezielteren Ansatz, indem es GBF1 hemmt, einen spezifischen GEF für das eng verwandte ARF1-Protein, das wiederum die ARF2-Aktivität aufgrund gemeinsamer Regulationsmechanismen innerhalb der ARF-Familie beeinflussen kann. Exo2 und LG186 erweitern diese Hemmungsstrategie, indem sie auf Sec7-Domäne-enthaltende Proteine bzw. auf die GEFs BIG1 und BIG2 abzielen und so die ARF2-Funktion weiter einschränken, indem sie den Aktivierungsprozess, der auf GEFs beruht, behindern.

Weitere Inhibitoren wirken indirekt auf die Rolle von ARF2 beim Vesikeltransport. Hydroxychinolin chelatiert Metallionen, die für verschiedene Enzyme entscheidend sind, darunter auch solche, die die Funktion von ARF2 unterstützen, und hemmt so indirekt ARF2. In ähnlicher Weise unterbricht Pitstop 2 die Clathrin-vermittelte Endozytose, einen Prozess, an dem ARF2 beteiligt ist, und hemmt so indirekt die Funktion von ARF2 bei der Vesikelbildung. Dynamin, ein wichtiges Protein für die Vesikelspaltung, ist das Ziel von Dyngo-4a und MiTMAB, die durch Hemmung von Dynamin sekundär die Rolle von ARF2 bei der Endozytose einschränken können. Darüber hinaus kann ML141, das selektiv die GTPase Cdc42 hemmt, einen Kaskadeneffekt haben, der die breiteren GTPase-vermittelten Signalwege, an denen ARF2 beteiligt ist, unterbricht. IKK-16 wirkt auf die IκB-Kinase, die Teil des NF-κB-Signalwegs ist, und kann somit indirekt die regulatorischen Funktionen von ARF2 beeinflussen. Schließlich dient CID1067700 als kompetitiver Antagonist für GTPasen, einschließlich ARF2, indem es um GTP-Bindungsstellen konkurriert und die für die Regulierung des Vesikeltransports erforderliche Aktivierung von ARF2 verhindert.