AKR7 Inhibitoren

Gängige AKR7 Inhibitors sind unter underem Cinnamic Aldehyde CAS 104-55-2, Ethacrynic acid CAS 58-54-8, Phloretin CAS 60-82-2, D,L-Sulforaphane CAS 4478-93-7 und Hesperidin CAS 520-26-3.

Chemische Inhibitoren von AKR7 können die Funktion des Proteins durch verschiedene Mechanismen beeinträchtigen. Acrolein zum Beispiel kann Addukte mit Cysteinresten im aktiven Zentrum von AKR7 bilden und so den katalytischen Mechanismus stören, der für die Entgiftungsfunktion des Proteins von zentraler Bedeutung ist. In ähnlicher Weise kann Zimtaldehyd an nukleophile Aminosäurereste binden, was zu einer Hemmung durch sterische Hinderung und Veränderung der Konformation des aktiven Zentrums führt. Ethacrynsäure, die für ihre Fähigkeit zur Hemmung von Glutathion-S-Transferasen bekannt ist, kann auch AKR7 hemmen, indem sie wichtige Cysteinreste kovalent modifiziert und so die katalytische Reduktion von Substraten behindert. Phloretin wirkt als kompetitiver Inhibitor, indem es sich an die Substratbindungsstellen von AKR7 bindet, dadurch den Zugang zum Substrat blockiert und die Funktion des Enzyms hemmt. Sulforaphan greift AKR7 an, indem es die Thiolgruppen im aktiven Zentrum verändert, die Struktur des Enzyms modifiziert und seine Aktivität hemmt.

Hesperidin kann an allosterische Stellen des Proteins binden und so Konformationsänderungen bewirken, die die Substrataffinität verringern, was zu einer Hemmung führt. Menadion hemmt AKR7 indirekt über Redoxzyklen, indem es reaktive Sauerstoffspezies erzeugt, die wichtige Thiolgruppen oxidieren, was zum Verlust der enzymatischen Aktivität führt. Curcumin hemmt AKR7, indem es in das aktive Zentrum eingreift und die Substratinteraktion unterbricht. Capsaicin kann die Konformation von AKR7 verändern oder mit Schlüsselresten interagieren, die für die Aktivität notwendig sind, was zu einer Hemmung führt. Nordihydroguaiaretsäure hemmt AKR7, indem sie entweder mit natürlichen Substraten an der aktiven Stelle konkurriert oder wesentliche Rückstände verändert. Oleanolsäure kann sich in die Substratbindungsstelle einfügen, wodurch die Verarbeitung natürlicher Substrate blockiert und das Enzym gehemmt wird. Schließlich kann Quercetin, ein bekanntes Flavonoid, AKR7 hemmen, indem es mit den Coenzym- und Substratbindungsstellen konkurriert und so die Aktivität des Enzyms wirksam reduziert.