Abl Inhibitoren

Gängige Abl Inhibitors sind unter underem Imatinib CAS 152459-95-5, Dasatinib CAS 302962-49-8, Nilotinib CAS 641571-10-0, AP 24534 CAS 943319-70-8 und Bafetinib CAS 859212-16-1.

Das c-Abl-Protein, oft einfach als Abl bezeichnet, ist eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die bei zahlreichen zellulären Prozessen eine grundlegende Rolle spielt. Es kommt sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern vor und ist an einer Reihe von Aktivitäten beteiligt, die von Zellwachstum und -überleben bis zur Reaktion auf DNA-Schäden reichen. Strukturell weist c-Abl eine Reihe von Domänen auf, die seine Interaktion mit einer Vielzahl anderer zellulärer Proteine erleichtern und es ihm ermöglichen, an verschiedenen Signalwegen teilzunehmen. So ermöglichen beispielsweise seine SH2- und SH3-Domänen, dass c-Abl auf regulierte Weise mit anderen Proteinen interagieren kann. Wenn es aktiviert wird, kann c-Abl eine Vielzahl von Substraten phosphorylieren, die dann zelluläre Reaktionen wie die Reorganisation des Zytoskeletts, die Zelladhäsion und die Genexpression modulieren können. Während c-Abl bei normalen Zellfunktionen eine zentrale Rolle spielt, kann seine Dysregulation zu Störungen im Zellverhalten führen. Ein emblematisches Beispiel für diese Dysregulation ist das BCR-ABL-Fusionsprotein, das aus einer spezifischen chromosomalen Translokation hervorgeht und eine konstitutive Kinaseaktivität aufweist.

Bei den Abl-Inhibitoren handelt es sich um eine Klasse chemischer Verbindungen, die gezielt auf die Aktivität der c-Abl-Kinase ausgerichtet sind und diese modulieren. Diese Inhibitoren binden an die Kinasedomäne von c-Abl und verhindern so ihre Aktivierung und die anschließende Phosphorylierung ihrer Substrate. Je nach ihrem Aufbau können diese Inhibitoren die c-Abl-Aktivität entweder kompetitiv oder allosterisch hemmen. Kompetitive Inhibitoren binden in der Regel an die ATP-Bindungstasche von c-Abl und verhindern so effektiv die Bindung von ATP und schalten die Aktivität der Kinase ab. Allosterische Inhibitoren hingegen binden an bestimmte Regionen des Proteins und bewirken Konformationsänderungen, die die Kinase inaktiv machen.