XAP2阻害剤

一般的なXAP2阻害剤には、ゲルダナマイシン CAS 30562-34-6、17-DMAG CAS 467214-20-6、AT13387 CAS 912999-49-6、NVP-AUY922 CAS 747412-49-3、Ganetespib CAS 888216-25-9。

XAP2の化学的阻害剤は、主にXAP2の安定性と適切なフォールディングに不可欠なシャペロンタンパク質Hsp90との相互作用を阻害することによって機能する。ゲルダナマイシンはベンゾキノン系アンサマイシン抗生物質で、Hsp90のATP/ADP結合ポケットに結合する。この結合イベントはHsp90のシャペロンサイクルを妨害し、XAP2-Hsp90複合体の不安定化につながる。その結果、XAP2は適切なコンフォメーションを保つことができなくなり、分解の標的となる。同様の作用を持つアルベスピマイシン、オナレスピブ、ルミネスピブは、シャペロンの機能を無力化するHsp90阻害剤として確立されている。その結果、Hsp90がXAP2に及ぼす安定化作用が阻害され、細胞内でのXAP2の機能的能力が低下する。もう一つのHsp90アンタゴニストであるガネテスピブは、シャペロンに結合し、XAP2の成熟と機能的活性の前提条件であるその活性を抑制する。その結果、XAP2はHsp90のサポートを受けずに不安定化し、機能阻害につながる。

PU-H71、SNX-2112、BIIB021、Debio 0932、およびKW-2478は、XAP2の阻害に関して同様の作用機序を共有するHsp90阻害剤群を構成する。これらの化合物はHsp90に効果的に結合し、XAP2との相互作用を阻害する。この破壊の結果、XAP2のシャペロンによる安定化と機能が阻害される。Hsp90の必要なシャペロン活性がなければ、XAP2は適切に折り畳むことができず、プロテアソーム分解を受ける。この一連の相互作用とそれに続く機能的XAP2の消失は、XAP2が細胞環境内での安定性と活性をHsp90に依存していることを浮き彫りにしている。