UBC阻害剤

一般的なUBC阻害剤には、ユビキチンE1阻害剤、PYR-41 CAS 418805-02-4、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、MG-132 [ Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、MLN 4924 CAS 905579-51-3、IU1 CAS 314245-33-5。

ユビキチン結合酵素(UBC)の化学的阻害剤は、ユビキチン化経路の様々な側面を標的とし、機能的阻害を達成する。ユビキチン活性化酵素E1阻害剤であるPYR-41は、ユビキチン活性化の初期段階を阻害する。ユビキチンの活性化を阻害することによって、PYR-41はユビキチン化のカスケード全体を破壊し、それによってタンパク質を分解するためにタグをつけるUBCの役割を阻害する。同様に、MLN4924はE3リガーゼの活性化に不可欠なNEDD8活性化酵素を阻害する。E3リガーゼは、UBCから基質タンパク質へのユビキチンの最終的な転移を担うので、MLN4924による阻害は、UBCがタンパク質のユビキチン化に効果的に関与することを妨げる。ユビスタチンAは、プロテアソームによるポリユビキチン化タンパク質の認識を特異的に阻害し、ユビキチン-プロテアソーム経路内の滞留を引き起こす。この混雑は、分解を待つユビキチン化タンパク質の蓄積により、新たな基質と結合しユビキチン化する能力を低下させることで、間接的にUBCを阻害する可能性がある。

これらに加えて、MG132、ボルテゾミブ、ラクタシスチンなどの化学物質もプロテアソーム阻害剤であり、ユビキチンタンパク質の分解を阻害することにより、経路にボトルネックを生じさせる。この蓄積はユビキチンシステムを飽和させ、UBCがタンパク質のタグ付けに利用可能なユビキチンを見つけることがますます困難になるため、UBCの機能阻害につながる。IU1、PR-619、HBX 19818、NSC 632839、G5などの脱ユビキチン化酵素阻害剤は、ユビキチン-プロテアソーム系をさらに調節する。これらの酵素を阻害することにより、これらの化学物質はユビキチン化タンパク質の増加を引き起こし、ユビキチンのリサイクルを制限し、UBCが使用できる遊離ユビキチンの利用可能性を制限する。ユビキチン結合酵素は基質タンパク質のリジン残基に結合するユビキチンの安定した供給に依存しているため、これはUBCの活性を間接的に阻害する結果となる。