TM6SF1阻害剤

一般的なTM6SF1阻害剤としては、バフィロマイシンA1 CAS 88899-55-2、U 18666A CAS 3039-71-2、GW4869 CAS 6823-69-4、フィリピンIII CAS 480-49-9、PD 98059 CAS 167869-21-8が挙げられるが、これらに限定されない。

TM6SF1阻害剤には、TM6SF1が関与する経路やプロセスを標的とすることにより、TM6SF1の機能的活性を阻害する様々な化合物が含まれる。バフィロマイシンA1とU18666Aは、コレステロールのホメオスタシスにおけるTM6SF1の重要な役割である細胞内輸送とコレステロール分布にそれぞれ直接影響を与える。エンドソームの酸性化を阻害し、細胞内にコレステロールを蓄積させることにより、これらの阻害剤はTM6SF1の調節機能と輸送機能を阻害する。同様に、GW4869とフィリピンIIIは、スフィンゴミエリン-セラミド変換とコレステロール結合に影響を与えることによって脂質ラフトの組成を変化させ、コレステロール排出に重要なTM6SF1を介したシグナル伝達を阻害する。一方、PD98059とLY294002は、上流のシグナル伝達経路を阻害することによって阻害作用を発揮する。MEK阻害剤PD98059は、TM6SF1によって調節されるERK/MAPKシグナルを減少させ、一方、PI3K阻害剤であるLY294002は、PI3K/Akt経路を破壊し、TM6SF1に関連する細胞生存とコレステロール代謝過程に影響を及ぼす。

さらに、MβCD、プロゲステロン、シンバスタチン、クロルプロマジン、ナイスタチン、ゲニステインのような化合物は、コレステロールレベルや膜の完全性を調節したり、主要なキナーゼを阻害することによって、間接的にTM6SF1を阻害する。MβCDはTM6SF1の活性に不可欠な膜コレステロールを減少させ、プロゲステロンとシンバスタチンはコレステロール合成とバイオアベイラビリティを調節し、コレステロール代謝におけるTM6SF1の機能にとって重要である。クロルプロマジンとナイスタチンは膜組成を破壊し、TM6SF1のコレステロール依存性活性に影響を及ぼし、ゲニステインはTM6SF1の制御機能に必須である可能性のあるチロシンキナーゼを介するシグナル伝達経路を抑制する。これらの阻害剤を総合すると、TM6SF1の機能的活性を減弱させるために必要な多面的アプローチが明らかになり、コレステロール制御と細胞シグナル伝達にこのタンパク質が複雑に関与していることが浮き彫りになった。