TDP2 アクチベーター

一般的なTDP2活性化剤には、エトポシド（VP-16）CAS 33419-42-0、テニポシドCAS 29767-20-2、ドキソルビシン またはビンブラスチン CAS 23214-92-8、ミトキサントロン CAS 65271-80-9、およびアンスラサイクリン塩酸塩 CAS 54301-15-4。

TDP2活性化剤は、5'-チロシルDNAホスホジエステラーゼであるTDP2の機能的活性を増強する化合物の一種であり、DNA損傷、特にトポイソメラーゼII切断複合体の停止から生じる損傷の細胞修復において重要な役割を果たしている。上記の化合物は、主にトポイソメラーゼII阻害剤あるいはDNA損傷剤であり、DNA-トポイソメラーゼII複合体を安定化させたり、TDP2が修復に特異的に適しているDNA切断を引き起こしたりすることによって、TDP2活性に対する細胞の要求を増大させる。エトポシドとテニポシドはTDP2活性化剤の典型的な例であり、その作用機序はTDP2が修復することが知られているタイプのDNA損傷を直接引き起こすからである。DNA-トポイソメラーゼII複合体を安定化させることで、TDP2の基質を作り、TDP2はDNA-タンパク質の架橋を修復し、DNAの完全性を回復させる。ドキソルビシンとミトキサントロンも同様にDNA内にインターカレートしてトポイソメラーゼIIを阻害し、二本鎖切断と切断複合体の形成を引き起こし、その解決にはTDP2が必要である。アムサクリンとデクスラゾキサンはそれぞれ、トポイソメラーゼIIを介したDNA切断を誘導することによって、あるいはトポイソメラーゼIIの触媒活性に必要な鉄をキレートすることによって、TDP2の活性を増強する。

エリプチシン、メルバロン、ICRFシリーズ（ICRF-193およびICRF-187）などの他の化合物は、トポイソメラーゼIIの活性またはコンフォメーションを変化させることによってTDP2の活性化に寄与し、TDP2を介した修復の必要性を促進するDNA損傷を作り出す。ソブゾキサンは鎖間架橋の生成を通して、またトポテカンはトポイソメラーゼI阻害剤として、TDP2が重要な役割を果たすDNA損傷と修復の複雑なネットワークに加わることにより、間接的にTDP2の機能亢進を必要とする。注目すべきことに、トポテカンは主にトポイソメラーゼIを標的とするが、その結果生じる一本鎖切断は、複雑なDNA損傷応答を解決しようとする様々なDNA修復経路間の相互作用により、間接的にTDP2の活性を高める可能性がある。