Squalene synthetase Inhibitoren

Gängige Squalene synthetase Inhibitors sind unter underem Zaragozic acid A trisodium salt CAS 144541-82-2 und Ezetimibe CAS 163222-33-1.

Squalensynthetase-Inhibitoren umfassen eine Gruppe chemischer Substanzen, die das Enzym Squalensynthetase, ein Schlüsselenzym im Sterol-Biosyntheseweg, stören. Squalensynthetase katalysiert den ersten entscheidenden Schritt in der Biosynthese von Sterolen, nämlich die Kondensation von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat (FPP) zu Squalen, dem Vorläufer verschiedener Sterole, einschließlich Cholesterin. Die Hemmstoffe dieses Enzyms sind strukturell unterschiedlich, haben jedoch gemeinsam, dass sie sich an das aktive Zentrum der Squalen-Synthetase binden können und so die normale katalytische Wirkung des Enzyms blockieren. Die Hemmung der Squalen-Synthetase wirkt sich auf den Sterin-Biosyntheseweg aus, indem sie die Produktion von Squalen reduziert, und diese Wirkung beeinflusst den gesamten nachgeschalteten Prozess der Sterin- und Cholesterinsynthese. Diese Verbindungen sind oft so konzipiert, dass sie die natürlichen Substrate des Enzyms imitieren oder sich so an das Enzym binden, dass das Substrat nicht mehr an den aktiven Bereich gelangt und die Funktion des Enzyms effektiv blockiert wird.

Die Entwicklung und Charakterisierung von Squalen-Synthetase-Inhibitoren basiert auf dem komplexen Verständnis der Enzymstruktur und des Mechanismus, durch den es die Bildung von Squalen katalysiert. Detaillierte Kenntnisse der katalytischen Domäne des Enzyms, die durch Methoden wie Röntgenkristallographie oder Computermodellierung gewonnen werden, ermöglichen die rationale Gestaltung von Molekülen, die mit wichtigen Aminosäureresten im aktiven Zentrum interagieren können. Einige Squalen-Synthetase-Inhibitoren sind Übergangszustandsanaloga oder Bisphosphonate, die so konzipiert sind, dass sie dem Übergangszustand der natürlichen enzymatischen Reaktion sehr ähneln und somit als kompetitive Inhibitoren wirken. Andere können sich an allosterische Stellen des Enzyms binden und Konformationsänderungen hervorrufen, die dessen Aktivität verringern. Forscher auf dem Gebiet der medizinischen Chemie sind damit beschäftigt, neue Inhibitoren zu synthetisieren und die Pharmakophoren bestehender Inhibitoren zu optimieren, um deren Bindungsaffinität und Spezifität gegenüber Squalen-Synthetase zu verbessern.