Squalene synthetase阻害剤

一般的なスクアレン合成酵素阻害剤には、Zaragozic酸の3ナトリウム塩（CAS 144541-82-2）やエゼチミブ（CAS 163222-33-1）などがあるが、これらに限定されるものではない。

スクアレン合成酵素阻害剤は、ステロール生合成経路の鍵となる酵素であるスクアレン合成酵素を阻害する一群の化学物質を包含する。スクアレン合成酵素は、コレステロールを含む様々なステロールの前駆体であるスクアレンを生成する、ステロール生合成の最初の段階である、2分子のファルネシルピロリン酸（FPP）の縮合を触媒する。この酵素の阻害剤は構造的に多様ですが、スクアレン合成酵素の活性部位に結合し、酵素の正常な触媒作用を妨げるという共通の特徴があります。スクアレン合成酵素の阻害は、スクアレンの生産を減少させることでステロール生合成経路に影響を与え、この作用はステロールおよびコレステロール合成の下流プロセス全体に影響を与えます。これらの化合物は、酵素の天然基質を模倣するように設計されたり、酵素に結合して基質が活性部位に到達できないようにすることで、酵素の機能を効果的に阻害するように設計されることが多い。

スクアレン合成酵素阻害剤の開発と特性評価は、酵素の構造とスクアレンの形成を触媒するメカニズムに関する複雑な理解に根ざしている。X線結晶構造解析や計算モデリングなどの手法により得られた酵素の触媒ドメインに関する詳細な知識により、活性部位内の重要なアミノ酸残基と相互作用する分子の合理的な設計が可能になります。スクアレン合成酵素阻害剤の中には、遷移状態アナログやビスフォスフォネートがあり、これらは天然の酵素反応の遷移状態に極めて類似するように設計されており、競合阻害剤として作用します。また、酵素のオールステリック部位に結合し、酵素の活性を低下させる構造変化を誘発するものもあります。 薬化学の分野の研究者たちは、スクアレン合成酵素に対する結合親和性と特異性を高めるために、新規の阻害剤の合成や既存のもののファーマコフォアの微調整に取り組んでいます。