SMEK1의 화학적 억제제에는 특정 세포 경로를 방해하여 이 단백질의 기능을 간접적으로 억제할 수 있는 다양한 화합물이 포함됩니다. 예를 들어 오카다산과 칼리쿨린 A는 단백질 포스파타제 PP1 및 PP2A의 활성을 표적으로 합니다. 이러한 포스파타제를 억제하면 세포 내 인산화 상태가 변화하여 이들 효소에 의해 탈인산화될 수 있는 단백질이 과인산화될 가능성이 있습니다. 이렇게 변경된 인산화 환경은 SMEK1이 기질과 상호 작용하지 못하거나 적절하게 조절되지 못하게 하여 기능을 억제할 수 있습니다.
또한, PKA 억제제인 H-89는 SMEK1 경로 내에서 단백질의 인산화를 변경하여 간접적으로 그 기능을 억제할 수 있습니다. 라파마이신은 mTOR을 특이적으로 억제함으로써 특정 신호 경로 내에서 SMEK1의 국소화 또는 조절 기능에 필수적인 mTORC1 및 mTORC2 복합체를 방해합니다. PI3K 억제제인 LY294002와 워트마닌은 PI3K 의존 경로 내에서 SMEK1의 활동에 결정적일 수 있는 다운스트림 표적의 활성화를 막을 수 있습니다. MAPK/ERK 경로에서 MEK1/2를 억제하는 U0126과 PD98059도 SMEK1 억제를 유도할 수 있습니다. 트리시리빈은 Akt를 선택적으로 억제하여 SMEK1에 영향을 줄 수 있습니다. SB203580의 p38 MAP 키나아제 억제는 스트레스 반응 경로에서 SMEK1의 역할에 영향을 미칠 수 있으며, SP600125의 JNK 억제는 SMEK1에 영향을 미칠 수 있습니다.
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