sGC α1 Inibitori

I comuni inibitori della sGC α1 includono, a titolo esemplificativo, ODQ CAS 41443-28-1, blu di metilene CAS 61-73-4, Rp-8-Br-PET-cGMPs CAS 185246-32-6, S-metilisotiourea solfato CAS 867-44-7 e LY 294002 CAS 154447-36-6.

Gli inibitori chimici della guanilato ciclasi solubile (sGC) α1 utilizzano diversi meccanismi per ostacolare la funzione della proteina. ODQ e NS2028 colpiscono l'enzima legandosi alla sua parte eme, un componente critico per la sua azione catalitica. Legandosi a questo sito, impediscono la conversione della guanosina trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico (cGMP), bloccando di fatto la via di trasduzione del segnale a cui la sGC α1 normalmente partecipa. Analogamente, il blu di metilene compete con l'ossido di azoto per il sito di legame dell'eme sulla sGC α1, ostacolando così l'attivazione dell'enzima e la conseguente produzione di cGMP. LY83583 adotta un approccio leggermente diverso, generando specie reattive dell'ossigeno che ossidano il gruppo eme della sGC, ostacolando così il processo di attivazione dell'enzima da parte dell'ossido nitrico e inibendo la produzione di cGMP.

Altri inibitori come Rp-8-Br-PET-cGMPS e Rp-8-pCPT-cGMPS agiscono come inibitori competitivi per i siti di legame del cGMP, imitando il ligando naturale ma senza attivare i bersagli a valle, bloccando così gli effetti mediati da sGC α1. Il C-PTIO agisce a monte eliminando l'ossido nitrico, che è un attivatore essenziale della sGC α1, con conseguente riduzione della sua attività. Composti come l'S-metilisotiourea solfato e l'L-NAME inibiscono la sGC α1 diminuendo la produzione di ossido nitrico stesso, in quanto sono inibitori dell'ossido nitrico sintasi. Ne consegue una riduzione dei livelli di ossido nitrico, necessario per l'attivazione della sGC α1, con conseguente diminuzione della sintesi di cGMP. LY294002 inibisce indirettamente sGC α1 prendendo di mira le fosfoinositide 3-chinasi (PI3K), che sono regolatori a monte della via dell'ossido nitrico; pertanto, la sua inibizione può portare a una riduzione dell'attività di sGC α1 a causa della diminuzione dei livelli di ossido nitrico. Il blu di metile, come il blu di metilene, compete con l'ossido nitrico sul gruppo eme della sGC, impedendo l'attivazione dell'enzima e la conseguente produzione di cGMP.