POLR2D Activadores

Los Activadores POLR2D comunes incluyen, entre otros, Amilorida CAS 2609-46-3, DRB CAS 53-85-0, Tricostatina A CAS 58880-19-6, Flavopiridol CAS 146426-40-6 y Clorhidrato de I-BET 151 CAS 1300031-49-5 (Sal no HCl).

Los activadores químicos de POLR2D actúan a través de diversos mecanismos para influir en la actividad de esta subunidad de la ARN polimerasa II. La amilorida actúa inhibiendo los canales de sodio, lo que provoca un aumento de las concentraciones intracelulares de sodio. Esta alteración del entorno iónico celular puede potenciar la actividad de POLR2D como parte de la respuesta celular para mantener la homeostasis iónica. Por otra parte, el DRB y el Flavopiridol actúan sobre el proceso de elongación de la transcripción. El DRB inhibe el factor b de elongación positiva de la transcripción (P-TEFb), que es esencial para la activación de la ARN polimerasa II. Esta inhibición da lugar a una activación compensatoria de POLR2D para mantener los procesos transcripcionales esenciales. Del mismo modo, el flavopiridol inhibe la CDK9 dentro del complejo P-TEFb, lo que conduce a la liberación de la ARN polimerasa II en pausa, aumentando posteriormente la actividad de POLR2D a medida que se reanuda la transcripción.

Otros activadores químicos influyen en la estructura de la cromatina y en la expresión génica, afectando así a la actividad de POLR2D. La tricostatina A, por ejemplo, inhibe las histonas desacetilasas, lo que da lugar a una configuración de la cromatina más abierta que facilita el acceso de POLR2D al ADN para la transcripción. I-BET151 y JQ1 interrumpen la interacción entre las histonas acetiladas y los bromodominios, potenciando el reclutamiento del complejo ARN polimerasa II que incluye a POLR2D a la cromatina. El C646 inhibe selectivamente la histona acetiltransferasa p300, lo que provoca cambios transcripcionales que pueden aumentar el reclutamiento y la activación de POLR2D. El BIX-01294 inhibe la histona metiltransferasa G9a, alterando la cromatina de manera que puede aumentar la actividad de POLR2D. MG132, un inhibidor del proteasoma, provoca la acumulación de proteínas, algunas de las cuales pueden interactuar con POLR2D y activarla. La cicloheximida bloquea la síntesis de proteínas, provocando un aumento de la actividad transcripcional que incluye la activación de POLR2D. Por último, la VP16 causa daños en el ADN, activando la POLR2D como parte de la respuesta celular para transcribir genes de reparación del ADN, y la Piridostatina estabiliza las estructuras G-cuadruplex, desafiando la progresión de la ARN polimerasa II y conduciendo posteriormente a la activación de la POLR2D para resolver estas estructuras y continuar la transcripción.