PARM-1 Inhibitoren

Gängige PARM-1 Inhibitors sind unter underem Staurosporine CAS 62996-74-1, Rapamycin CAS 53123-88-9, LY 294002 CAS 154447-36-6, PD 98059 CAS 167869-21-8 und SB 203580 CAS 152121-47-6.

Chemische Inhibitoren von PARM-1 können ihre hemmende Wirkung durch die Störung von Signalwegen entfalten, die für seine funktionelle Aktivität entscheidend sind. Staurosporin zum Beispiel ist ein Breitband-Proteinkinase-Inhibitor, der die Phosphorylierungsvorgänge, von denen PARM-1 für seine Rolle bei der Signalübertragung abhängt, verhindern kann, was zu seiner funktionellen Hemmung führt. In ähnlicher Weise hemmt Rapamycin direkt den mTOR-Signalweg, der für zelluläre Wachstums- und Überlebensprozesse wesentlich ist. Da PARM-1 an diesen Prozessen beteiligt ist, kann die Wirkung von Rapamycin zu einer funktionellen Unterdrückung von PARM-1 führen. Andere Kinaseinhibitoren wie LY294002 und Wortmannin zielen auf den PI3K/Akt-Signalweg, der vielen Wachstums- und Überlebenssignalen vorgeschaltet ist. Die Hemmung von PI3K kann die Aktivierung oder Stabilisierung von PARM-1 verhindern und damit seine Aktivität einschränken.

Weiter unten in den Signalkaskaden hemmen PD98059 und U0126 selektiv MEK1/2 innerhalb des MAPK/ERK-Wegs, ein Weg, an dem PARM-1 möglicherweise an der Zellproliferation beteiligt ist. Durch die Blockierung dieses Weges unterbrechen diese Inhibitoren die Signalübertragung, die für die Funktion von PARM-1 notwendig sein könnte. SB203580 und SP600125 zielen auf die auf Stress reagierende p38 MAPK bzw. den JNK-Signalweg ab. Die Hemmung dieser MAPKs kann zu einem Rückgang der PARM-1-Aktivität führen, wenn diese mit Stressreaktionsmechanismen verbunden ist. Kinaseinhibitoren wie Gefitinib und Erlotinib, die auf die EGFR-Tyrosinkinase abzielen, können PARM-1 durch Unterbrechung der EGFR-vermittelten Signalübertragung hemmen. Sorafenib und Sunitinib als multizentrische Rezeptortyrosinkinase-Hemmer können PARM-1 ebenfalls hemmen, indem sie die Signalwege blockieren, an denen Rezeptortyrosinkinasen beteiligt sind, die für die funktionelle Aktivität von PARM-1 wesentlich sein könnten.