PALB2 アクチベーター

一般的なPALB2活性化剤としては、Rucaparib CAS 283173-50-2、Talazoparib CAS 1207456-01-6、ATMキナーゼ阻害剤CAS 587871-26-9、KU 60019 CAS 925701-46-8、SP2509などが挙げられるが、これらに限定されない。

PALB2活性化剤は、様々なDNA損傷応答経路を操作することによってPALB2の機能的活性を増強し、ゲノムの完全性を維持するために重要なプロセスである相同組換え（HR）への依存性を高める化合物群である。オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブなどのPARP阻害剤は、一本鎖切断の修復に役立つ酵素であるポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼを阻害することによって機能する。この阻害はDNA損傷の持続につながり、DNA損傷は二本鎖切断に移行し、PALB2がDNA損傷部位でのBRCA2の局在化と安定化を促進するHRによる修復が必要となる。NU7026やWortmanninのようなDNA-PK阻害剤やPI3キナーゼ阻害剤LY294002は、競合経路である非相同末端接合（NHEJ）を制限し、それによってHR経路の関与を増大させ、間接的にPALB2の活性を高める。

これらに加えて、KU-55933やKU-60019のようなATMキナーゼ阻害剤、およびATMとATRの二重キナーゼ阻害剤CGK733は、DNA損傷応答を減衰させることによってHRに対する細胞の必要性を悪化させ、DNA修復におけるPALB2の機能的必要性を高める。SCR7もまた、リガーゼIVを特異的に標的とすることで、DNA修復における細胞のHRに対する嗜好性をシフトさせ、PALB2の重要性をさらに際立たせる。これらの化合物の組織化された作用は、PALB2が単なる参加者ではなく、要となる分子であるHRの促進に収束し、その結果、PALB2の発現を変化させることなく、またその機能を直接変更することなく、PALB2の活性を確実に増強する。これらの活性化因子を総合すると、HR経路に大きく依存する細胞環境を組織化することによって、細胞の生存とゲノムの維持にPALB2が不可欠であることが強調され、それによってPALB2の生物学的役割が増強される。