LINCR Ativadores

Os activadores LINCR comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o PMA CAS 16561-29-8, o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5, o LY 294002 CAS 154447-36-6 e a Wortmannin CAS 19545-26-7.

Os activadores LINCR são um conjunto diversificado de compostos químicos que aumentam indiretamente a atividade funcional do LINCR através da modulação de várias vias de sinalização celular e mecanismos de regulação dos genes. A forskolina, o PMA e a esfingosina-1-fosfato aumentam a atividade de cinases como a PKA e a PKC ou através de receptores acoplados à proteína G, o que subsequentemente pode influenciar os papéis reguladores desempenhados pelo LINCR na expressão genética. Por exemplo, a forskolina aumenta os níveis de AMPc, activando assim a PKA, que pode fosforilar factores de transcrição que modulam a atividade do LINCR. A ativação da PKC pela PMA e o envolvimento da esfingosina-1-fosfato na sinalização dos esfingolípidos poderiam, de igual modo, conduzir a um reforço dos papéis funcionais do LINCR, afectando as redes reguladoras em que opera. Além disso, a ação do galato de epigalocatequina (EGCG) como inibidor da quinase, juntamente com os inibidores da PI3K LY294002 e Wortmannin, serve para reduzir a regulação de vias de sinalização competitivas, deslocando potencialmente o equilíbrio para mecanismos que favorecem a atividade do LINCR.

A modulação adicional da atividade do LINCR é conseguida através de substâncias químicas que afectam a expressão genética e a epigenética. A 5-azacitidina, através da inibição da DNA metiltransferase, e o ácido retinóico, através da sua ação sobre os receptores retinóides, podem alterar o panorama epigenético e os perfis de expressão genética, conduzindo potencialmente a uma atividade aumentada do LINCR. Do mesmo modo, os inibidores da HDAC, como o butirato de sódio e a tricostatina A, podem aumentar a acetilação das histonas, o que pode resultar numa conformação mais aberta da cromatina, facilitando assim a atividade reforçada do LINCR ao influenciar a maquinaria transcricional. Além disso, a inibição da sinalização da tirosina quinase pela genisteína pode eliminar os mecanismos de inibição competitiva, permitindo que o LINCR exerça maior influência sobre as redes reguladoras de genes. A elevação dos níveis de cálcio intracelular pelo A23187 desencadeia vias de sinalização dependentes do cálcio que podem afetar positivamente a atividade do LINCR. Coletivamente, estes activadores do LINCR, através dos seus efeitos específicos na transdução de sinal, na remodelação da cromatina e na expressão genética, convergem para potenciar o papel do LINCR na regulação das redes genéticas sem necessidade de regular diretamente a sua expressão.