HCN3 Activateurs

Les activateurs HCN3 courants comprennent, entre autres, la forskoline CAS 66575-29-9, la milrinone CAS 78415-72-2, la cilostamide (OPC 3689) CAS 68550-75-4, l'IBMX CAS 28822-58-4 et le ZD 7288 CAS 133059-99-1.

Les activateurs HCN3 consistent en une variété de composés chimiques qui améliorent l'activité fonctionnelle des canaux HCN3, principalement par la modulation des niveaux de nucléotides cycliques intracellulaires. La forskoline, en stimulant directement l'adénylate cyclase, augmente les niveaux d'AMPc, qui à leur tour activent la PKA; la phosphorylation par la PKA augmente la probabilité d'ouverture du HCN3, renforçant ainsi son courant pacemaker. De même, la milrinone et le cilostamide, en inhibant la phosphodiestérase 3, empêchent la dégradation de l'AMPc, ce qui entraîne une phosphorylation médiée par la PKA et une augmentation de l'activité de l'HCN3. L'IBMX, un autre inhibiteur de la phosphodiestérase, augmente les niveaux d'AMPc de manière non sélective, ce qui permet d'atteindre le même objectif. Inversement, le ZD7288, bien qu'il soit typiquement un inhibiteur, stabilise, à certaines doses, l'HCN3 dans son état ouvert, augmentant paradoxalement son courant. Le nicorandil, qui agit comme un donneur d'oxyde nitrique, peut influencer indirectement l'activité de l'HCN3 par le biais d'interactions entre la voie du GMPc et celle de l'AMPc. Le dibutyryl-cAMP, un analogue stable de l'AMPc, contourne le besoin d'activation de l'adénylate cyclase, activant directement la PKA et renforçant l'activité de l'HCN3.

La vinpocétine, le sildénafil, le SKF-94120, le Rolipram et l'anagrélide favorisent tous l'augmentation des niveaux de nucléotides cycliques, bien que par des mécanismes différents. La vinpocétine inhibe la phosphodiestérase 1, tandis que le sildénafil se concentre sur la phosphodiestérase 5, ce qui entraîne une accumulation d'AMPc et de GMPc; cette accumulation peut indirectement renforcer l'activité de l'HCN3 par le biais de la phosphorylation de la PKA. Le SKF-94120 stimule directement l'AMPc, ce qui entraîne une activation similaire de la PKA et une phosphorylation ultérieure de HCN3, augmentant ainsi son efficacité en tant que stimulateur cardiaque. Le Rolipram, avec sa spécificité pour la phosphodiestérase 4, augmente l'AMPc dans le cerveau, renforçant l'activité de l'HCN3 dans la signalisation neuronale par l'intermédiaire de la PKA. L'anagrélide, un autre inhibiteur de la phosphodiestérase 3, augmente les niveaux d'AMPc et active la PKA, ce qui aboutit à une augmentation de l'activité du canal HCN3. Collectivement, ces composés améliorent l'activité fonctionnelle de HCN3 en convergeant sur l'axe de signalisation AMPc-PKA et en assurant la phosphorylation et l'activation des canaux HCN3, cruciaux pour leur rôle dans la rythmicité cardiaque et neuronale, sans altérer leurs niveaux d'expression.