HCN3 アクチベーター

一般的なHCN3活性剤には、フォルスコリンCAS 66575-29-9、ミルリノンCAS 78415-72-2、シロスタミド（OPC 3689）CAS 68550-75-4、IBMX CAS 28822-58-4、ZD 7288 CAS 133059-99-1などがあるが、これらに限定されない。

HCN3活性化剤は、主に細胞内の環状ヌクレオチドレベルの調節を介して、HCN3チャネルの機能的活性を増強する様々な化合物からなる。フォルスコリンはアデニル酸シクラーゼを直接刺激することにより、cAMPレベルを上昇させ、次にPKAを活性化する。PKAによるリン酸化はHCN3の開口確率を増加させ、その結果ペースメーカー電流を増強する。同様に、ミルリノンとシロスタミドはホスホジエステラーゼ3を阻害することにより、cAMPの分解を防ぎ、PKAを介したリン酸化とHCN3活性の上昇をもたらす。もう一つのホスホジエステラーゼ阻害剤であるIBMXは、cAMPレベルを非選択的に上昇させ、同じ目的を達成する。逆に、ZD7288は一般的には阻害剤であるが、ある投与量ではHCN3を開状態で安定化させ、逆説的にその電流を増加させる。一酸化窒素供与体として作用するニコランジルは、cGMP-cAMP経路の相互作用を介して間接的にHCN3の活性に影響を及ぼす可能性がある。安定なcAMPアナログであるジブチリル-cAMPは、アデニル酸シクラーゼ活性化の必要性を回避し、直接PKAを活性化し、HCN3活性を増強する。

ビンポセチン、シルデナフィル、SKF-94120、ロリプラム、アナグレリドはすべて、異なるメカニズムではあるが、環状ヌクレオチドレベルの上昇を促進する。Vinpocetineはホスホジエステラーゼ1を阻害し、Sildenafilはホスホジエステラーゼ5に作用し、両者ともcAMPとcGMPの蓄積をもたらす；この蓄積はPKAリン酸化を介して間接的にHCN3活性を高める。SKF-94120はcAMPを直接増強し、同様にPKAの活性化とそれに続くHCN3のリン酸化を引き起こし、ペースメーカーとしての効果を高める。ホスホジエステラーゼ4に対する特異性を持つロリプラムは、脳内のcAMPを増加させ、PKAを介して神経細胞シグナル伝達におけるHCN3の活性を高める。もう一つのホスホジエステラーゼ3阻害剤であるアナグレリドは、cAMPレベルを上昇させ、PKAを活性化し、最終的にHCN3チャネル活性をアップレギュレートする。これらの化合物を総合すると、HCN3チャネルの発現レベルを変化させることなく、cAMP-PKAシグナル軸を収束させ、HCN3チャネルのリン酸化と活性化を確実にすることで、HCN3チャネルの機能的活性を高め、心臓や神経細胞のリズム形成に重要な役割を果たす。