GTF3A Inhibitoren

Gängige GTF3A Inhibitors sind unter underem Mithramycin A CAS 18378-89-7, Chromomycin A3 CAS 7059-24-7, Quinomycin A CAS 512-64-1, Netropsin dihydrochloride CAS 1438-30-8 und Aclacinomycin A CAS 57576-44-0.

Chemische Inhibitoren von GTF3A nutzen verschiedene Mechanismen, um die funktionelle Aktivität dieses Transkriptionsfaktors zu behindern, indem sie auf seine Fähigkeit abzielen, an spezifische DNA-Sequenzen zu binden. Mithramycin A, Chromomycin A3, Echinomycin und Triostin A binden an GC-reiche DNA-Sequenzen, die die spezifischen Erkennungsmotive für GTF3A darstellen. Auf diese Weise besetzen diese Chemikalien effektiv die Bindungsstellen, die GTF3A für seine Transkriptionsaktivität benötigt, und hemmen so das Protein. Mithramycin A erreicht dies, indem es an die Nebenrille der DNA bindet und so den Zugang von GTF3A zu seinen Erkennungssequenzen blockiert. In ähnlicher Weise konkurriert Chromomycin A3 mit GTF3A um dieselben DNA-Stellen, während Echinomycin und Triostin A als Bis-Interkalatoren den DNA-Duplex von der für die GTF3A-Bindung günstigen Konformation weg stabilisieren. Diese Wirkstoffe sorgen dafür, dass GTF3A nicht an seine Ziel-DNA binden kann, wodurch seine Funktion gehemmt wird.

Distamycin A und Netropsin ergänzen das Arsenal chemischer Inhibitoren und verändern die DNA-Konformation durch Bindung an die Nebenrille, allerdings mit einer Präferenz für AT-reiche Sequenzen. Ihre Bindung kann dennoch die Gesamtstruktur der DNA und damit die Fähigkeit von GTF3A, mit seinen Bindungsstellen zu interagieren, beeinflussen. Interkalierende Wirkstoffe wie Bisantren, Aclarubicin, Daunorubicin und Mitoxantron fügen sich zwischen DNA-Basen ein, wodurch die DNA-Bindungsdomäne von GTF3A am Zugang zu den erforderlichen Bindungsstellen gehindert werden kann. In der Zwischenzeit bindet Actinomycin D an den Transkriptionsinitiationskomplex und hemmt zwar in erster Linie die RNA-Polymerase, indem es die RNA-Verlängerung verhindert, behindert aber auch indirekt GTF3A, indem es die Transkriptionsmaschinerie blockiert, in der GTF3A normalerweise arbeiten würde. Pentamidin beeinflusst durch seine Wechselwirkung mit der Nebenrille der DNA, insbesondere in AT-reichen Regionen, die dreidimensionale Struktur der DNA, was sich wiederum negativ auf die Fähigkeit von GTF3A auswirken kann, an seine DNA-Erkennungssequenzen zu binden, und vervollständigt damit die Reihe chemischer Inhibitoren, die die Funktion von GTF3A durch Beeinträchtigung seiner wesentlichen DNA-Interaktionen behindern können.