GPR61 Inibidores

Os inibidores comuns do GPR61 incluem, entre outros, a toxina da tosse convulsa (proteína activadora das ilhotas) CAS 70323-44-3, a clozapina CAS 5786-21-0, a suramina de sódio CAS 129-46-4, o Gö 6976 CAS 136194-77-9 e o YM 254890 CAS 568580-02-9.

Os inibidores químicos da GPR61 podem efetivamente impedir a função da proteína através de vários mecanismos que afectam as vias de sinalização dos receptores acoplados à proteína G (GPCR). A toxina da tosse convulsa é um desses inibidores que tem como alvo as proteínas Gi/o, que estão normalmente associadas à GPR61. Ao inativar irreversivelmente estas proteínas G, a toxina perturba a capacidade do recetor para inibir a adenilato ciclase, inibindo assim funcionalmente a sinalização do GPR61. Da mesma forma, o GDP-β-S compete com o GTP na ligação protéica às proteínas Gi/o, impedindo assim que o GPR61 ative as proteínas G associadas. Como resultado, a cascata de sinalização do recetor é funcionalmente prejudicada. A clozapina, por outro lado, actua como antagonista do GPR61, bloqueando diretamente o recetor, o que inibe a sua capacidade de ativar as vias de sinalização intracelular.

Para além destes antagonistas directos, outros compostos inibem indiretamente o GPR61 ao visarem os efectores subsequentes das suas vias de sinalização. Por exemplo, a Suramina interrompe a sinalização purinérgica que interage com o GPR61, inibindo assim a função do recetor. O Go6976, um inibidor da proteína quinase C, impede a fosforilação de proteínas subsequentes ao GPR61, levando à inibição funcional da atividade do recetor. O U73122 inibe a fosfolipase C, uma enzima chave na cascata de sinalização do GPCR, que é essencial para a função do GPR61, impedindo a formação de segundos mensageiros. O YM-254890 e o BIM-46187 inibem especificamente as proteínas Gq e, uma vez que o GPR61 pode ativar estas proteínas para transmitir sinais, a sua inibição impede diretamente o recetor de iniciar respostas subsequentes. O NF449 tem como alvo a subunidade alfa da Gs, bloqueando assim a capacidade do GPR61 de estimular a adenilato ciclase. Por último, a toxina da cólera impede o acoplamento do GPR61 às proteínas Gs catalisando a ADP-ribosilação das subunidades Gs alfa, obstruindo a via de sinalização do recetor.