GFR-1阻害剤

一般的なGFR-1阻害剤としては、SU 5402 CAS 215543-92-3、PD173074 CAS 219580-11-7、PD 166866 CAS 192705-79-6、AZD4547 CAS 1035270-39-3およびBGJ398 CAS 872511-34-7が挙げられるが、これらに限定されない。

GFR-1の化学的阻害剤は、主にタンパク質の機能に不可欠なキナーゼ活性を標的として、様々なメカニズムで阻害効果を発揮する。例えばPP1は、GFR-1が関与するシグナル伝達カスケードの上流制御因子であるSrcファミリーチロシンキナーゼを選択的に標的とすることでGFR-1を阻害する。GFR-1活性化の下流で起こるリン酸化イベントを減少させることにより、PP1はGFR-1のシグナル伝達能を効果的に低下させる。同様に、SU 5402とPD173074はGFR-1のチロシンキナーゼドメインを直接標的とし、GFR-1が自己リン酸化して下流のシグナル伝達を開始する能力を阻害する。その結果、これらの阻害剤はGFR-1シグナル伝達に依存する細胞内経路の活性化を妨げる。PD 166866はさらに、GFR-1によって媒介される細胞内シグナル伝達過程に不可欠なキナーゼ活性を阻害することによって、この阻害に貢献している。

さらに、AZD4547、BGJ398、ドビチニブなどの阻害剤は、GFR-1チロシンキナーゼのATP結合部位や他の重要なドメインを阻害する。BIBF1120は、他のキナーゼも阻害するが、GFR-1と相互作用するキナーゼを含む複数の受容体チロシンキナーゼを阻害することによってGFR-1を抑制し、タンパク質のシグナル伝達ネットワークを広範囲に阻害する。エルダフィチニブとAP 24534はともに、FGFRキナーゼドメインへのATP結合を競合的に阻害する。この戦略は、GFR-1の活性化とそれに続くシグナル伝達を阻止することで、GFR-1の活性を確実に阻害する。レンバチニブは、GFR-1の機能の中心である受容体チロシンキナーゼ活性に焦点を当てて、同様の方法で阻害効果を発揮する。最後にBLU-554は、GFR-1が関与するシグナル伝達経路を阻害することによってGFR-1を阻害し、タンパク質の機能的出力を効果的に低下させることができる。これらの阻害剤はそれぞれ、GFR-1を阻害するために、細胞内でのタンパク質のシグナル伝達能力を確実に低下させるという、異なるが決定的なメカニズムで作用する。