Inhibiteurs FBXO36

Les inhibiteurs courants de FBXO36 comprennent, sans s'y limiter, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la lactacystine CAS 133343-34-7, le bortézomib CAS 179324-69-7, le carfilzomib CAS 868540-17-4 et l'époxomicine CAS 134381-21-8.

Les inhibiteurs chimiques de la FBXO36 comprennent une série d'inhibiteurs du protéasome qui empêchent la protéine de faciliter la dégradation de ses substrats. Le MG132 agit en empêchant la dégradation protéasomique, ce qui conduit à l'accumulation de protéines qui seraient autrement marquées pour la dégradation par FBXO36. Cette accumulation peut saturer le système ubiquitine-protéasome, inhibant ainsi l'activité fonctionnelle de FBXO36 qui ne peut plus cibler efficacement de nouvelles protéines. De même, la Lactacystine cible le protéasome, augmentant les niveaux de substrats de FBXO36 dans la cellule, ce qui pourrait conduire à une inhibition en retour de l'activité ligase de FBXO36. La présence de ces substrats non dégradés peut interférer avec la capacité de FBXO36 à se lier et à ubiquiter de nouvelles protéines cibles.

Le bortézomib et son analogue Velcade, le carfilzomib, l'époxomicine, l'ixazomib, l'oprozomib, le delanzomib, le marizomib, l'ONX-0914 et le MLN9708 fonctionnent tous comme des inhibiteurs du protéasome, stabilisant les protéines que FBXO36 pourrait cibler pour l'ubiquitination. Ces inhibiteurs entraînent une augmentation de la concentration de protéines polyubiquitinées dans les cellules, ce qui pourrait inhiber la fonction de FBXO36 en surchargeant son activité E3 ubiquitine ligase. En stabilisant ces protéines, FBXO36 est indirectement inhibée car elle est incapable de poursuivre son rôle de marquage des protéines pour la dégradation protéasomale. ONX-0914 inhibe spécifiquement l'immunoprotéasome, ce qui pourrait conduire à l'inhibition de FBXO36 en empêchant la dégradation des protéines de signalisation immunitaire qui sont des substrats potentiels de FBXO36. Ce niveau accru de substrats peut conduire à une inhibition fonctionnelle de FBXO36, car la ligase E3 est incapable de marquer efficacement des protéines supplémentaires pour la dégradation en raison de la forte concentration de substrats déjà présente.