ZSWIM4 Ativadores

Os activadores comuns do ZSWIM4 incluem, entre outros, o PMA CAS 16561-29-8, a ionomicina CAS 56092-82-1, a forskolina CAS 66575-29-9, a calicilina A CAS 101932-71-2 e o ácido okadaico CAS 78111-17-8.

Os activadores químicos do ZSWIM4 podem exercer os seus efeitos através de uma variedade de cascatas de sinalização intracelular, a maioria das quais converge para a modulação da atividade da quinase, um mecanismo comum para a ativação de proteínas. Por exemplo, sabe-se que o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) ativa diretamente a proteína quinase C (PKC), que, por sua vez, pode fosforilar o ZSWIM4, levando à sua ativação funcional. Do mesmo modo, o 4-Phorbol, um análogo estrutural do PMA, ativa a mesma via através da ativação da PKC, que pode então ter como alvo o ZSWIM4 para fosforilação e ativação. A forskolina, por outro lado, aumenta os níveis intracelulares de AMPc, activando, por sua vez, a proteína quinase A (PKA). A PKA é outra quinase que pode fosforilar o ZSWIM4, activando-o assim. Além disso, o Dibutiril-CAMP, um análogo do AMPc, ativa a PKA, amplificando ainda mais a fosforilação e a ativação do ZSWIM4.

Por outro lado, a ionomicina actua aumentando os níveis de cálcio intracelular, o que pode ativar um conjunto de cinases dependentes do cálcio capazes de fosforilar o ZSWIM4. A tapsigargina também aumenta os níveis de cálcio citosólico, inibindo a Ca2+ ATPase do retículo sarcoplasmático/endoplasmático (SERCA), levando à ativação destas cinases dependentes do cálcio que podem fosforilar e ativar o ZSWIM4. Inibidores como a Calicilina A e o Ácido Okadaico impedem a desfosforilação através da inibição das proteínas fosfatases 1 e 2A, mantendo o ZSWIM4 num estado fosforilado e ativo. A anisomicina ativa as proteínas cinases activadas pelo stress que podem ter como alvo o ZSWIM4 para ativação através da fosforilação. O galato de epigalocatequina (EGCG) ativa várias vias de sinalização que culminam na ativação de cinases que fosforilam o ZSWIM4, activando-o assim. A esturosporina, embora conhecida como um inibidor da quinase, pode ativar a PKC em concentrações específicas, o que leva à ativação do ZSWIM4. A bisindolilmaleimida I, de forma semelhante, embora seja um inibidor da PKC, pode atuar como ativador parcial da PKC em concentrações mais baixas, resultando na fosforilação e ativação do ZSWIM4. Estes activadores químicos utilizam estes diversos mecanismos para ativar eficazmente o ZSWIM4 através de fosforilação direta ou indireta mediada por cinase.