VMAC Ativadores

Os activadores VMAC comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9, a (-)-epinefrina CAS 51-43-4, o IBMX CAS 28822-58-4 e o rolipram CAS 61413-54-5.

O canal aniónico regulado pelo volume (VMAC) envolve uma via de sinalização celular específica que resulta na fosforilação e ativação do VMAC. Estas substâncias químicas podem iniciar os seus efeitos através de vários mecanismos, mas convergem para um ponto final molecular comum. A forskolina, por exemplo, estimula diretamente a adenilil ciclase, a enzima responsável pela conversão do ATP em AMP cíclico (cAMP). O aumento dos níveis de AMPc ativa subsequentemente a proteína quinase A (PKA), que depois fosforila o VMAC, aumentando assim a sua atividade de canal. Do mesmo modo, o isoproterenol, a epinefrina e a dobutamina, todos agonistas beta-adrenérgicos, ligam-se aos respectivos receptores na superfície celular. Esta interação recetor-ligando desencadeia uma resposta acoplada à proteína G que leva à ativação da adenilil ciclase, resultando em níveis elevados de cAMP. Uma vez activada, a PKA fosforila o VMAC.

Outro conjunto de substâncias químicas actua inibindo a degradação do AMPc, aumentando assim indiretamente a sua concentração intracelular. O IBMX, um inibidor não seletivo, juntamente com inibidores mais selectivos, como o rolipram, a cilostamida, a anagrelida e a milrinona, têm como alvo várias fosfodiesterases (PDE), que são enzimas que normalmente degradam o AMPc. A inibição das PDEs por estes químicos resulta em níveis sustentados de AMPc, activando a PKA e culminando na fosforilação do VMAC. O glucagon, ao ligar-se ao seu recetor, ativa a adenilil ciclase, fazendo eco da via AMPc-PKA que conduz à ativação do VMAC. A prostaglandina E1 (PGE1) também aumenta os níveis de cAMP através do seu próprio processo mediado pelo recetor, promovendo assim a ativação da PKA e a subsequente fosforilação do VMAC. A terbutalina, um agonista beta-2 adrenérgico, induz de forma semelhante a atividade da adenilil ciclase através da sua interação com receptores acoplados à proteína G, seguindo a mesma ativação do VMAC dependente de cAMP e PKA. Em geral, estes activadores químicos, através das suas interacções distintas com os componentes celulares, asseguram a fosforilação e a ativação da VMAC, tirando partido do papel fundamental do AMPc e da PKA na célula.