UFD1 Ativadores

Os activadores UFD1 comuns incluem, entre outros, a tunicamicina CAS 11089-65-9, a tapsigargina CAS 67526-95-8, o fenilbutirato de sódio CAS 1716-12-7, o ácido betulínico CAS 472-15-1 e o celastrol, Celastrus scandens CAS 34157-83-0.

A UFD1 (Ubiquitin Fusion Degradation 1) é um componente essencial da maquinaria celular envolvida no controlo da qualidade das proteínas e na via de degradação associada ao retículo endoplasmático (ERAD). Esta proteína, em conjunto com NPL4 e p97/VCP (proteína contendo valosina), forma um complexo que é essencial para o reconhecimento, extração e degradação de proteínas mal dobradas do retículo endoplasmático (ER) para o citosol para degradação proteasomal. O papel da UFD1 é fundamental para manter a homeostase celular e o bom funcionamento do RE, especialmente em condições de stress, quando a carga de proteínas mal dobradas aumenta. O complexo UFD1-NPL4-p97 tem como alvo específico as proteínas marcadas com ubiquitina para degradação, evitando assim a acumulação de agregados proteicos tóxicos que podem perturbar as funções celulares. Para além do seu envolvimento na ERAD, a UFD1 também tem sido implicada noutros processos celulares, incluindo a regulação do ciclo celular, a reparação do ADN e a autofagia, destacando a sua versatilidade e importância na fisiologia celular.

A ativação da UFD1 envolve o seu recrutamento e interação com substratos ubiquitinados, um processo que é regulado por várias modificações pós-traducionais e vias de sinalização. A ativação e a função da UFD1 são rigorosamente reguladas pelo sistema ubiquitina-proteassoma, garantindo que as proteínas só são degradadas quando necessário. Os factores que influenciam a ativação da UFD1 incluem o estado de fosforilação dos componentes do complexo UFD1-NPL4-p97, a presença de substratos proteicos ubiquitinados e o contexto celular, como as condições de stress que conduzem à resposta às proteínas desdobradas (UPR). O mecanismo de ativação também envolve a montagem dinâmica do complexo UFD1 com NPL4 e p97/VCP, em que p97/VCP actua como uma segregase, retirando as proteínas ubiquitinadas da membrana do ER para serem entregues ao proteassoma. Este processo é modulado por vários cofactores e proteínas adaptadoras que especificam os substratos a serem alvo e ligam o complexo a diferentes vias dentro da célula. A compreensão dos mecanismos de ativação da UFD1 e do seu complexo fornece informações cruciais sobre a forma como as células mantêm a proteostase e respondem ao stress proteotóxico, elucidando a intrincada rede de sistemas de controlo da qualidade das proteínas que salvaguardam a integridade e a funcionalidade celulares.