TRPC4 Ativadores

Os activadores comuns do TRPC4 incluem, entre outros, o carbacol CAS 51-83-2, o 1-oleoil-2-acetil-sn-glicerol (OAG) CAS 86390-77-4, o sal dissódico da adenosina 5'-trifosfato CAS 987-65-5, a angiotensina II humana CAS 4474-91-3 e a tapsigargina CAS 67526-95-8.

A classe química dos activadores TRPC4 inclui principalmente moléculas que modulam a sinalização dos receptores acoplados à proteína G (GPCR) e a dinâmica do cálcio intracelular. Os membros desta classe actuam alterando a atividade destas vias para influenciar indiretamente a função do TRPC4. Por exemplo, a bradicinina, o carbacol, o ATP, a angiotensina II e o GTPγS funcionam activando os GPCR que, por sua vez, estimulam a atividade da PLC. A ativação da PLC leva à hidrólise do PIP2 em IP3 e DAG, ambos conhecidos por activarem os canais TRPC4. Num contexto diferente, o U-73122, embora seja um inibidor da PLC, influencia paradoxalmente o TRPC4 ao aumentar potencialmente a disponibilidade de PIP2.

Num outro mecanismo de ação, a tapsigargina, o SKF-96365 e a ionomicina influenciam o TRPC4 através da modulação da dinâmica do cálcio intracelular. A tapsigargina esgota as reservas de cálcio intracelular, iniciando a entrada de cálcio operada pelas reservas (SOCE), que pode ativar o TRPC4. O SKF-96365 ativa o TRPC4 inibindo os canais de cálcio operados pelos receptores (ROC) e os canais de cálcio operados pelas reservas (SOC). A ionomicina, um ionóforo de cálcio, aumenta a concentração de cálcio intracelular, activando os canais TRPC4 através de um mecanismo de feedback positivo. Por último, o 1-oleoil-2-acetil-sn-glicerol (OAG), um análogo sintético do DAG, e o forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), um potente ativador da proteína quinase C (PKC), podem também ativar os canais TRPC4. O OAG mimetiza a ação do DAG, um produto da hidrólise do PIP2 induzida pela PLC, e ativa o TRPC4. O PMA, por outro lado, ativa a PKC, que fosforila e ativa o TRPC4.