TMX3 Inibidores

Os inibidores comuns do TMX3 incluem, entre outros, a tunicamicina CAS 11089-65-9, a brefeldina A CAS 20350-15-6, a eearestatina I CAS 412960-54-4, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e o E-64 CAS 66701-25-5.

Os inibidores químicos da TMX3 funcionam através de vários mecanismos para perturbar o papel da proteína no retículo endoplasmático (RE). A tunicamicina inibe os passos iniciais da glicosilação ligada ao N, um processo essencial para a dobragem e a função correctas de muitas proteínas do RE, incluindo a TMX3, bloqueando a formação de oligossacáridos ligados ao dolicol. Consequentemente, esta inibição pode afetar a capacidade do TMX3 para dobrar e amadurecer corretamente as glicoproteínas. A brefeldina A visa o tráfico do ER para o Golgi através da inibição do fator de ribosilação ADP, que é crucial para o tráfico e a localização funcional das proteínas do ER, como a TMX3. A perturbação desta via pode conduzir a um bloqueio funcional do TMX3, uma vez que este pode ficar indevidamente localizado ou não amadurecer. A Eeyarestatin I e a DBeQ têm como alvo os componentes envolvidos na degradação associada ao ER (ERAD), sendo que a primeira inibe a p97 ATPase e as deubiquitinases associadas e a segunda é um inibidor seletivo da p97. Estes inibidores podem resultar na acumulação de proteínas mal dobradas, o que, por sua vez, pode sobrecarregar a capacidade de dobragem da TMX3 no interior do ER.

Para perturbar ainda mais a atividade chaperona do TMX3, existem substâncias químicas que interferem com a homeostase do cálcio no RE. O ácido ciclopiazónico e a tapsigargina inibem a Ca2+-ATPase do retículo sarcoplasmático/endoplasmático (SERCA), levando a níveis de cálcio alterados, o que pode afetar gravemente o ambiente de dobragem do TMX3. O vermelho de ruténio e o BAPTA, ao bloquearem os canais de cálcio e ao quelatarem o cálcio intracelular, respetivamente, também perturbam as funções dependentes do cálcio do TMX3. O MG132 introduz stress no ER ao inibir os proteasomas, o que leva à acumulação de proteínas e pode sobrecarregar a maquinaria de dobragem das proteínas, incluindo a atividade da TMX3. A inibição das cisteíno-proteases pelo E-64 afecta indiretamente o TMX3, contribuindo para o stress do RE, que impede o ambiente de dobragem da proteína. Por último, a Ceapin-A7 e a Exo1 inibem indiretamente a TMX3 ao afectarem os processos a montante; a Ceapin-A7 inibe a sinalização ATF6α, um regulador-chave da resposta ao stress do RE, e a Exo1 perturba a exportação de proteínas específicas para o RE, conduzindo potencialmente a um ambiente que desafia a capacidade de dobragem da proteína TMX3.