TMEM24 Inibidores

Os inibidores comuns do TMEM24 incluem, mas não se limitam a ML-9 CAS 105637-50-1, 2-APB CAS 524-95-8, Xestospongin C CAS 88903-69-9, Thapsigargin CAS 67526-95-8 e GW4869 CAS 6823-69-4.

Os inibidores químicos da TMEM24 podem exercer os seus efeitos inibitórios através de vários mecanismos celulares que são essenciais para a função da proteína. A tertiapina-Q actua bloqueando diretamente os canais K⁺ sensíveis a PI(4,5)P2 regulados pela TMEM24, que são críticos para a manutenção dinâmica das junções retículo endoplasmático-membrana plasmática (ER-PM) onde a TMEM24 opera. Da mesma forma, 2-APB e Xestospongin C interrompem as vias de sinalização de cálcio que TMEM24 facilita, 2-APB modulando a entrada de cálcio operada por loja e Xestospongin C inibindo o recetor IP3. Como o TMEM24 está implicado em actividades de transferência de lípidos que dependem do cálcio, estas perturbações podem prejudicar a sua função. A tapsigargina contribui para a inibição do TMEM24 ao perturbar as reservas de cálcio do retículo endoplasmático, um processo em que a atividade de transferência de lípidos do TMEM24 está envolvida. O BAPTA-AM também tem como alvo a dependência do TMEM24 do cálcio intracelular, sequestrando o ião e diminuindo assim as capacidades de transferência de lípidos da proteína.

Outros inibidores actuam alterando a disponibilidade ou a composição dos lípidos que o TMEM24 transfere. O ML-9 inibe a cinase da cadeia leve da miosina, prejudicando as disposições do citoesqueleto necessárias para a transferência de lípidos do TMEM24 entre domínios membranares. O U73122 reduz a disponibilidade de substrato para o TMEM24 através da inibição da fosfolipase C, que é fundamental na geração de diacilglicerol, um lípido essencial para a atividade de transferência do TMEM24. O GW4869 tem impacto na via da esfingomielina-ceramida, alterando assim o meio lipídico onde o TMEM24 funciona. Inibidores como a Wortmannin e o LY294002 inibem a PI3 quinase, crucial para a fosforilação de fosfoinositídeos, que são substratos importantes para a função do TMEM24. O Endothall actua através da inibição da proteína fosfatase 2A, afectando o estado de fosforilação dos componentes envolvidos no processo de transferência lipídica do TMEM24. Por último, o Propranolol interfere com a sinalização β-adrenérgica, o que pode influenciar os níveis intracelulares de AMPc e reduzir indiretamente a atividade de transferência de lípidos do TMEM24.