TMEM186 Inibidores

Os inibidores comuns do TMEM186 incluem, entre outros, o Palbociclib CAS 571190-30-2, o GSK2126458 CAS 1086062-66-9, o LY 294002 CAS 154447-36-6, o U-0126 CAS 109511-58-2 e a Rapamicina CAS 53123-88-9.

Os inibidores químicos do TMEM186 podem funcionar através de várias vias moleculares para diminuir a sua atividade. Por exemplo, o PD 0332991 funciona impedindo a função da CDK4/6, levando a uma paragem do ciclo celular na fase G1, o que, por sua vez, pode reduzir a proliferação de células onde o TMEM186 está ativo. Do mesmo modo, o omipalisib e o LY294002 têm como alvo a via de sinalização PI3K/mTOR; o omipalisib consegue-o inibindo simultaneamente a PI3K e a mTOR, enquanto o LY294002 inibe especificamente a PI3K. Isto resulta na diminuição da fosforilação e da atividade da AKT, o que pode diminuir a atividade do TMEM186 se este depender desta via para a sobrevivência celular. O U0126 intervém inibindo a MEK1/2, que é um precursor da ERK na via MAPK/ERK, uma via envolvida na regulação do ciclo celular e na diferenciação. Consequentemente, isto pode levar a uma redução da atividade da ERK, diminuindo potencialmente a atividade do TMEM186 associada ao controlo do ciclo celular.

Outros compostos, como a rapamicina e o AZD8055, também desempenham um papel na modulação da atividade do TMEM186, visando o mTOR, embora através de mecanismos diferentes. A rapamicina inibe especificamente o mTOR, que é central para a via PI3K/AKT/mTOR, enquanto o AZD8055 inibe os complexos mTORC1 e mTORC2 dentro da mesma via. Esta inibição pode reduzir o crescimento e a proliferação celular, o que pode afetar a atividade do TMEM186. O sorafenib e o gefitinib adoptam uma abordagem diferente, visando as proteínas tirosina-quinases; o sorafenib inibe a via RAF/MEK/ERK e o gefitinib inibe a tirosina-quinase EGFR. O erlotinib, à semelhança do gefitinib, inibe a tirosina quinase do EGFR, conduzindo a uma redução da sinalização a jusante. Isto pode diminuir a atividade das vias necessárias para a função do TMEM186. O SP600125 e o PD98059 concentram-se nas vias de sinalização MAPK, com o SP600125 a inibir a JNK e o PD98059 a inibir a MEK, o que pode levar a uma redução da atividade do TMEM186 se este interagir com estas vias. Por último, o Y-27632 inibe a ROCK, afectando a motilidade celular e a organização do citoesqueleto, o que também pode influenciar a atividade do TMEM186 se este estiver associado a estes processos celulares.