THTPA Inibidores

Os inibidores comuns da THTPA incluem, entre outros, o metotrexato CAS 59-05-2, o fluorouracilo CAS 51-21-8, o raltitrexedo CAS 112887-68-0, o pemetrexedo dissódico CAS 150399-23-8 e a trimetoprima CAS 738-70-5.

Os inibidores químicos da tiamina trifosfatase (THTPA) incluem uma gama de compostos que interferem no metabolismo do folato e nos processos celulares dependentes do pirofosfato de tiamina (TPP), a forma ativa da tiamina que o THTPA ajuda a gerar. O metotrexato, a aminopterina e o pralatrexato são inibidores da di-hidrofolato redutase (DHFR), uma enzima crucial para a síntese do folato. Ao inibir a DHFR, estes químicos reduzem a produção de derivados do folato, diminuindo consequentemente a procura celular de TPP. A redução da procura de TPP implica uma menor necessidade de atividade enzimática do THTPA, reduzindo o seu papel na célula. Do mesmo modo, o raltitrexedo e o pemetrexedo têm como alvo a timidilato sintase e outras enzimas dependentes do folato, levando a uma diminuição do monofosfato de timidina (TMP), um nucleótido necessário para a síntese de ADN que depende de cofactores de folato. A inibição destas vias pelo raltitrexedo e pelo pemetrexedo também sugere uma diminuição da necessidade celular de TPP, reduzindo assim a atividade do THTPA.

Outros inibidores, como o 5-fluorouracil, produzem metabolitos como o monofosfato de fluorodeoxiuridina (FdUMP) que impedem a timidilato sintase, afectando a síntese de ADN e, consequentemente, diminuindo a necessidade de processos ligados à TPP. A trimetoprima e a pirimetamina, embora se concentrem principalmente na DHFR bacteriana e parasitária, podem ser consideradas como tendo um efeito indireto na DHFR humana. Esta ação sugeriria, de forma semelhante, uma redução da reserva de folato e, por conseguinte, uma menor necessidade de atividade da TPP e da THTPA. Agentes como o sulfametoxazol e o triamtereno, embora não visem diretamente as enzimas de síntese do folato, podem levar a uma diminuição dos níveis de folato nas células através da inibição da captação ou da síntese de folato, o que, por sua vez, reduziria as necessidades de TPP. Por último, a fluorofenilalanina e o cicloguanil, embora não estejam diretamente relacionados com o metabolismo do folato, podem também levar a uma redução da atividade metabólica celular que se traduz numa diminuição da necessidade de TPP e da atividade catalítica da THTPA.