TCF-1 Inibidores

Os inibidores comuns do TCF-1 incluem, entre outros, o XAV939 CAS 284028-89-3, a quercetina CAS 117-39-5, a salinomicina CAS 53003-10-4, o inibidor da β-Catenina/Tcf, o FH535 CAS 108409-83-2 e o IWR-1-endo CAS 1127442-82-3.

Os inibidores do TCF-1 são uma classe de compostos que regulam a atividade do fator de transcrição não por interação direta, mas através da modulação de várias vias de sinalização, especialmente as que convergem para o eixo Wnt/β-catenina, que é um regulador chave da função do TCF-1. O mecanismo de ação destes inibidores envolve a interrupção de cascatas de sinalização ou a promoção da degradação de proteínas de sinalização cruciais, especificamente a β-catenina, que é necessária para que o TCF-1 exerça o seu controlo transcricional sobre os genes. A inibição da via Wnt/β-catenina pode ser conseguida a vários níveis. Compostos como o XAV-939, o IWR-1 e o LGK974 funcionam alterando os níveis e a estabilidade da β-catenina através de diferentes mecanismos. O XAV-939 e o IWR-1 aumentam a degradação da β-catenina através da estabilização da Axin, um componente do complexo de destruição, enquanto o LGK974 actua mais a montante, inibindo a secreção de ligandos Wnt. Sem o ligando, a via Wnt permanece inativa e a β-catenina é alvo de degradação, pelo que o TCF-1 permanece inativo.

A salinomicina, a niclosamida e o CWP232228 exercem os seus efeitos inibitórios por meios diferentes, mas com um objetivo comum, o comprometimento da interação β-catenina-TCF-1. Os modos de ação da salinomicina e da niclosamida englobam mecanismos que vão desde o direcionamento seletivo das células estaminais cancerígenas até ao desacoplamento da fosforilação oxidativa, levando a uma diminuição do nível celular de β-catenina disponível para a interação TCF-1. Entretanto, o FH535 e a quercetina demonstram a capacidade de atuar em múltiplas vias de sinalização, influenciando a transcrição mediada pelo TCF-1 não só através da sinalização Wnt, mas também através de outras vias que podem afetar a estabilidade, localização e disponibilidade do TCF-1 e dos seus coactivadores. Coletivamente, estes inibidores podem modular indiretamente a atividade do TCF-1, tendo cada produto químico um impacto distinto no papel do TCF-1 na regulação dos genes. Ao compreender e utilizar as diversas acções destes produtos químicos, os investigadores podem influenciar a atividade do TCF-1 e os seus efeitos a jusante no contexto celular.