Spi14 Ativadores

Os activadores Spi14 comuns incluem, mas não estão limitados a PMA CAS 16561-29-8, Calyculin A CAS 101932-71-2, Ácido Okadaico CAS 78111-17-8, Thapsigargin CAS 67526-95-8 e Forskolin CAS 66575-29-9.

Os activadores químicos da Spi14 englobam uma variedade de compostos que iniciam uma cascata de acontecimentos que resultam na ativação desta proteína. Por exemplo, o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) tem como alvo direto a proteína quinase C (PKC), que, por sua vez, pode fosforilar a Spi14, aumentando assim a sua função inibidora da protease. Do mesmo modo, a calicilina A e o ácido ocadaico actuam como inibidores das proteínas fosfatases 1 e 2A. A inibição destas fosfatases impede a desfosforilação das proteínas, mantendo eficazmente a Spi14 num estado fosforilado e, por conseguinte, ativo. Compostos como a forskolina e a epinefrina estimulam a adenilato ciclase, levando a um aumento dos níveis de AMP cíclico (cAMP) na célula. O AMPc elevado ativa então a proteína quinase A (PKA), que pode fosforilar a Spi14. O dibutiril-AMP e o 8-Br-AMP, ambos análogos do AMPc, contornam os receptores da membrana celular e activam diretamente a PKA, que depois fosforila e ativa a Spi14.

Para além destes mecanismos, os agentes que influenciam os níveis de cálcio no interior das células também desempenham um papel na ativação da Spi14. A tapsigargina, ao inibir a Ca2+ ATPase do retículo sarcoplasmático/endoplasmático (SERCA), provoca um aumento das concentrações de cálcio intracelular, o que, por sua vez, ativa as cinases dependentes do cálcio, que podem fosforilar a Spi14. A ionomicina, que funciona como um ionóforo de cálcio, aumenta o cálcio intracelular, levando igualmente à ativação de cinases dependentes do cálcio que, por sua vez, activam a Spi14. O ionóforo de cálcio A23187 também eleva o cálcio intracelular, com a mesma ativação subsequente da Spi14. Por fim, o isoproterenol, outro composto que actua nos receptores beta-adrenérgicos, aumenta o AMPc e ativa a PKA, levando à fosforilação da Spi14. A anisomicina, embora seja conhecida principalmente como um inibidor da síntese proteica, também ativa as proteínas quinases activadas pelo stress, que podem fosforilar e ativar a Spi14. Estes diversos activadores químicos utilizam vias diferentes, mas convergem para o ponto final comum da ativação da Spi14 através da fosforilação.