SI-CLP Ativadores

Os activadores SI-CLP comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o PMA CAS 16561-29-8, a ionomicina CAS 56092-82-1, o dicloridrato de espectinomicina penta-hidratado CAS 22189-32-8 e a insulina CAS 11061-68-0.

Os activadores do SI-CLP são um conjunto diversificado de compostos químicos que facilitam o aumento da atividade funcional do SI-CLP através de vias de sinalização múltiplas e distintas. A forskolina, através da sua ativação da adenilato ciclase, aumenta os níveis intracelulares de cAMP, que subsequentemente activam a proteína quinase A (PKA). A PKA é conhecida pela sua capacidade de fosforilar uma vasta gama de proteínas; por conseguinte, se o SI-CLP for um substrato da PKA, esta fosforilação reforçaria o papel do SI-CLP na sinalização celular. Da mesma forma, o PMA ativa a proteína quinase C (PKC), que pode fosforilar diretamente o SI-CLP se este estiver entre os substratos da PKC, levando a um aumento da atividade funcional do SI-CLP. Os activadores do SI-CLP englobam uma série de compostos químicos que estimulam indiretamente a atividade funcional do SI-CLP através de várias cascatas de sinalização intracelular. A ativação começa com compostos como a forskolina e o dibutiril-cAMP, que elevam os níveis intracelulares de cAMP, activando subsequentemente a PKA. Se o SI-CLP for um substrato da PKA, seria fosforilado e, por conseguinte, ativado, reforçando o seu papel na sinalização. O 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) e a ionomicina funcionam através da ativação da PKC e do aumento dos níveis de cálcio intracelular, respetivamente. Ambas as vias têm o potencial de ativar o SI-CLP por fosforilação ou através de proteínas quinases dependentes do cálcio, se o SI-CLP fizer parte destes mecanismos de sinalização. O Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e a Insulina, através dos seus respectivos receptores, instigam uma cascata de eventos de fosforilação através das vias Ras/Raf/MEK/ERK e PI3K/Akt, que poderiam culminar na ativação da SI-CLP, assumindo que está implicada nestas vias.

A influência na atividade do SI-CLP continua com compostos como o LY294002 e o U0126, que, ao inibirem a PI3K e a MEK, respetivamente, poderão alterar a dinâmica de sinalização a favor das vias que activam o SI-CLP. A S-Nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP) gera óxido nítrico e pode aumentar os níveis de GMPc, levando potencialmente à ativação do SI-CLP através de cinases dependentes de GMPc. Do mesmo modo, a esfingosina 1-fosfato (S1P) e a tapsigargina modulam a sinalização através dos receptores S1P e da inibição da SERCA, respetivamente, o que pode levar à ativação do SI-CLP através de cinases que respondem a mediadores lipídicos ou ao fluxo de cálcio. O A23187 (Calcimycin) actua como outro ionóforo de cálcio, apoiando ainda mais o potencial de ativação do SI-CLP ligada ao cálcio. Coletivamente, estes produtos químicos representam um quadro teórico de activadores que, através dos seus efeitos específicos e direccionados na sinalização celular, são postulados para facilitar o aumento da atividade do SI-CLP sem interação direta, centrando-se no aumento do seu papel funcional através de modificações pós-traducionais ou de alterações na dinâmica da via de sinalização.