RFC Inibidores

Os inibidores comuns da RFC incluem, entre outros, a afidicolina CAS 38966-21-1, a β-lapachona CAS 4707-32-8, a camptotecina CAS 7689-03-4, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0 e a mitomicina C CAS 50-07-7.

Os inibidores químicos do Fator de Replicação C (RFC) exibem os seus efeitos através de vários mecanismos que impedem a replicação do ADN e os processos de reparação. A afidicolina, um antibiótico diterpeno tetracíclico, tem como alvo específico as polimerases de ADN α e δ, que são essenciais para a síntese de ADN. A RFC, que é essencial para o deslizamento da pinça PCNA para o ADN, facilitando assim a replicação, é funcionalmente prejudicada devido à inibição da ADN polimerase δ pela afidicolina. Do mesmo modo, a hidroxiureia limita a disponibilidade de pools de desoxirribonucleótidos através da inibição da ribonucleótido redutase, uma enzima essencial para a síntese de ADN. Esta redução da disponibilidade de nucleótidos restringe a atividade do RFC, uma vez que este necessita de nucleótidos para o carregamento da pinça de PCNA e para a síntese subsequente de ADN. Por outro lado, a gemcitabina, um análogo de nucleósido, incorpora-se no ADN, interrompendo assim a progressão natural da replicação do ADN onde o RFC está ativo.

Outros efeitos inibitórios sobre a RFC provêm de agentes que induzem danos no ADN. A β-lapachona, uma quinona natural, interfere com os mecanismos de reparação do ADN, que dependem da funcionalidade do RFC. Os inibidores da topoisomerase, como a camptotecina e o etoposido, criam quebras no ADN de cadeia simples e dupla, respetivamente. Estas quebras na estrutura do ADN tornam o substrato inadequado para a ação do RFC. Do mesmo modo, os intercaladores de ADN e os agentes de ligação cruzada, como a doxorrubicina e a mitomicina C, respetivamente, distorcem a hélice do ADN, obstruindo assim o carregamento do PCNA mediado pelo RFC. A cisplatina exerce o seu efeito através da formação de aductos de ADN e de ligações cruzadas intratransversais, que constituem um bloqueio para a maquinaria de replicação, incluindo o RFC. A actinomicina D liga-se ao ADN e inibe o alongamento da transcrição, afectando indiretamente o RFC, que depende da estrutura e integridade adequadas do ADN para funcionar. A bleomicina, que cliva as cadeias de DNA através de danos oxidativos, também impede indiretamente a capacidade de funcionamento do RFC ao danificar o próprio DNA sobre o qual actua. A fludarabina, como análogo da purina, perturba tanto a polimerização do ADN como a síntese de nucleótidos, impedindo ainda mais a ação do RFC na replicação do ADN.