POLR2L Ativadores

O A23187, também conhecido por Calcimycin, é um ionóforo de cálcio que aumenta os níveis de cálcio intracelular. O cálcio intracelular elevado ativa a proteína POLR2L, uma vez que é uma subunidade da RNA polimerase II, que requer níveis de cálcio adequados para uma conformação e função óptimas.

Este composto, vulgarmente conhecido como PMA, ativa a proteína quinase C (PKC). Foi demonstrado que a PKC fosforila o domínio C-terminal (CTD) da RNA polimerase II, que inclui a subunidade POLR2L, levando à ativação da POLR2L como parte do complexo da polimerase.

A ionomicina é um ionóforo de cálcio como o A23187. Liga-se seletivamente ao cálcio e transporta-o através das membranas celulares, aumentando a concentração intracelular de cálcio. Tal como acontece com o A23187, este aumento do cálcio pode reforçar a função da RNA polimerase II, afectando a subunidade POLR2L, que é sensível às alterações dos níveis de cálcio para a sua atividade.

O ácido ocadaico é um inibidor das proteínas fosfatases PP1 e PP2A. A inibição destas fosfatases impede a desfosforilação do CTD da RNA polimerase II, que contém a subunidade POLR2L. A fosforilação persistente do CTD está associada à fase de alongamento ativo da transcrição, mantendo assim o POLR2L num estado ativado.

A cantaridina é outro inibidor das proteínas fosfatases PP1 e PP2A. Ao inibir estas fosfatases, a cantharidina provoca um aumento do estado de fosforilação das proteínas, incluindo a subunidade POLR2L, que faz parte do complexo da RNA polimerase II, levando à sua ativação e a uma atividade transcricional prolongada.

Tal como o ácido ocadaico e a cantharidina, a calicilina A é um inibidor das proteínas fosfatases PP1 e PP2A. Ao impedir a desfosforilação, a calicilina A mantém a fosforilação da CTD da RNA polimerase II, incluindo a subunidade POLR2L, que é essencial para o alongamento da transcrição e, por conseguinte, constitui uma ativação da POLR2L.

A brefeldina A perturba a estrutura e a função do aparelho de Golgi, conduzindo a uma cascata de respostas celulares que incluem alterações nas vias de sinalização. Esta perturbação pode levar indiretamente a alterações na atividade dos factores de transcrição e à subsequente ativação da RNA polimerase II, da qual o POLR2L é um componente, para compensar a resposta ao stress.

O MG-132 é um inibidor do proteasoma. Ao inibir a degradação de reguladores da transcrição e de outras proteínas, o MG-132 pode aumentar indiretamente a atividade da RNA polimerase II, incluindo a subunidade POLR2L, ao impedir a degradação de proteínas que aumentam a atividade da RNA polimerase II ou de proteínas que normalmente suprimiriam a desfosforilação da sua CTD.

A tricostatina A é um inibidor da histona desacetilase. Ao alterar o estado de acetilação das histonas, pode resultar numa estrutura de cromatina mais relaxada, o que facilita a transcrição. Indiretamente, isto pode aumentar a atividade do complexo RNA polimerase II contendo POLR2L, permitindo-lhe um maior acesso aos modelos de ADN para a transcrição.

O butirato de sódio, outro inibidor da histona desacetilase, à semelhança da tricostatina A, induz a hiperacetilação das histonas, aumentando a transcrição pela RNA polimerase II, onde o POLR2L está envolvido, ao melhorar a acessibilidade da maquinaria de transcrição ao ADN.