PAR-6 Inibidores

Os inibidores comuns do PAR-6 incluem, entre outros, o Y-27632, base livre CAS 146986-50-7, o ML 141 CAS 71203-35-5, o LY 294002 CAS 154447-36-6, a Wortmannin CAS 19545-26-7 e o Gö 6976 CAS 136194-77-9.

Os inibidores químicos do PAR-6 visam várias vias de sinalização e interacções moleculares que são essenciais para o seu papel na manutenção da polaridade celular e da dinâmica do citoesqueleto. A 1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolina interrompe a função da proteína quinase C (PKC), uma proteína necessária para que o PAR-6 estabeleça a polaridade celular. De forma semelhante, o Gö6976 actua sobre as PKC clássicas, levando à inibição da ativação do PAR-6 e das suas funções subsequentes. O Y-27632 inibe diretamente a proteína cinase associada a Rho (ROCK), um regulador a montante do PAR-6, impedindo assim a organização do citoesqueleto de actina que o PAR-6 influencia. O AZA1 também visa esta via, inibindo a cascata de sinalização LARG-RhoA-ROCK, que é crucial para a ativação do PAR-6. A Wortmannin e o LY294002, ambos inibidores da PI3K, obstruem a via da fosfoinositídeo 3-quinase, crucial para a ativação do PAR-6, impedindo assim o papel do PAR-6 na polaridade celular e na formação de junções.

Outros compostos inibidores centram-se na modulação de pequenas GTPases que se associam ao PAR-6. O ML141 e o ZCL278 são inibidores selectivos da Cdc42, uma pequena GTPase que interage com o PAR-6 na sinalização da polaridade celular; a sua ação pode inibir as vias de sinalização que envolvem o PAR-6. O NSC23766 perturba a Rac1, uma molécula que forma um complexo com o PAR-6 e é parte integrante da regulação da forma e da migração celular. A toxoflavina impede a sinalização Tiam1-Rac1, que está envolvida na formação do complexo Tiam1-Rac1-PAR-6, essencial para a montagem da junção, afectando assim a função do PAR-6. O IPA-3 tem como alvo específico a PAK, uma quinase que interage com a Cdc42 e o PAR-6, levando a uma inibição do papel do PAR-6 na regulação da forma e da motilidade das células. Finalmente, a CK-666 actua sobre o complexo Arp2/3 envolvido na polimerização da actina, o que, quando inibido, pode levar a efeitos a jusante sobre as funções associadas ao PAR-6 na organização do citoesqueleto de actina. Através destes diversos mecanismos, estes inibidores químicos podem impedir eficazmente a atividade funcional do PAR-6 nos processos celulares.