NBS1 Ativadores

Os activadores comuns do NBS1 incluem, entre outros, o resveratrol CAS 501-36-0, a tricostatina A CAS 58880-19-6, o mononucleótido de β-nicotinamida CAS 1094-61-7, a cloroquina CAS 54-05-7 e o olaparib CAS 763113-22-0.

Os activadores NBS1 abrangem um conjunto de entidades químicas que aumentam indiretamente a atividade funcional do NBS1 nos sistemas celulares de resposta e reparação de danos no ADN. O KU-55933 e o AZD0156 actuam como inibidores da quinase ATM, que, ao impedirem a atividade da quinase, provocam inadvertidamente uma maior dependência da recombinação homóloga para a reparação do ADN, um processo em que o NBS1 desempenha um papel fundamental. O Mirin e o ETP-46464 afectam de forma semelhante o complexo MRN, inibindo a sua atividade de exonuclease, impedindo assim o processamento das extremidades do ADN e aumentando a ativação do NBS1 na sinalização do ponto de verificação e na reparação do ADN. A cloroquina, através da sua inibição da autofagia, estabiliza indiretamente o NBS1 ao reduzir a sua degradação, assegurando a sua disponibilidade para a sinalização de danos no ADN. O NU7026, um inibidor da DNA-PKcs, e o VE-821, um inibidor da ATR, aumentam a função do NBS1, aumentando a dependência celular da HR para a resolução de danos no ADN, onde o papel do NBS1 é crucial.

O olaparib, o talazoparib e o niraparib, todos inibidores da PARP, aumentam a atividade do NBS1, aumentando a ocorrência de quebras de cadeia dupla do ADN que requerem a reparação mediada pelo NBS1 através da HR. A inibição da fosfatase Wip1 por inibidores específicos mantém a resposta aos danos no ADN activada durante mais tempo, apoiando indiretamente o reforço do papel do NBS1 nessa resposta. Através destes mecanismos variados, cada ativador químico facilita indiretamente o reforço do envolvimento do NBS1 na intrincada rede de vias que mantêm a estabilidade genómica. Coletivamente, sublinham a importância da capacidade funcional do NBS1 na resposta celular aos danos no ADN, e os seus efeitos convergem para amplificar as actividades críticas do NBS1 nos processos de reparação do ADN.