N-RAP Inibidores

Os inibidores comuns da N-RAP incluem, entre outros, (±)-Blebbistatina CAS 674289-55-5, cloridrato de ML-7 CAS 110448-33-4, Y-27632, base livre CAS 146986-50-7, Gö 6983 CAS 133053-19-7 e Wortmannin CAS 19545-26-7.

Os inibidores químicos da N-RAP visam vários aspectos da estrutura e função das células musculares, o que é fundamental para o papel da proteína na miofibrilogénese. A blebbistatina actua através da inibição da miosina II, uma proteína motora que interage com a N-RAP durante a montagem das miofibrilhas. Ao impedir a função da miosina II, a blebbistatina pode perturbar a organização e a montagem adequadas das miofibrilhas, inibindo diretamente o papel da N-RAP neste processo celular essencial. Do mesmo modo, a ML-7 tem como alvo a quinase da cadeia leve da miosina (MLCK), que está envolvida na regulação da contração muscular e da estrutura das miofibrilas. A inibição da MLCK pelo ML-7 leva a uma diminuição da tensão e da organização das miofibrilas, um ambiente em que o N-RAP não pode funcionar de forma óptima. O Y-27632 e o H-1152, ambos inibidores da proteína cinase associada à Rho (ROCK), prejudicam a organização do citoesqueleto de actina. Uma vez que a função do N-RAP está intimamente ligada à dinâmica da actina nas células musculares, a inibição da ROCK resulta num ambiente inadequado para o papel do N-RAP na montagem das miofibrilhas.

Ainda mais visando a dinâmica da actina, a Latrunculina B e a CK-636 interrompem a polimerização e a nucleação dos filamentos de actina, respetivamente. Como a N-RAP está intrinsecamente envolvida na organização dos filamentos de actina, a presença destes inibidores dificulta a formação do citoesqueleto de actina, inibindo assim a função da N-RAP. O SMIFH2, que inibe as proteínas de domínio de homologia 2 da forminina, perturba ainda mais a montagem do filamento de actina, um processo essencial para a atividade do N-RAP na organização das miofibrilhas. Outros produtos químicos, como o Gö 6983 e o BMS-5, inibem a proteína quinase C e a quinase LIM, respetivamente, ambas envolvidas nas vias de sinalização que regulam a miofibrilogénese. Ao perturbar estas vias, estes inibidores criam condições desfavoráveis à atividade da N-RAP. A Wortmannin, ao inibir a fosfoinositídeo 3-quinase, pode perturbar a organização do citoesqueleto de actina, levando à inibição funcional da N-RAP. O marimastato, que tem como alvo as metaloproteinases da matriz, afecta a remodelação da matriz extracelular, inibindo indiretamente a N-RAP ao alterar a adesão celular e o ambiente de sinalização. Por último, a Concanamicina A perturba os gradientes de pH celular através da inibição da H+-ATPase do tipo vacuolar, afectando a dinâmica do citoesqueleto e, consequentemente, inibindo o papel da N-RAP na estrutura das células musculares.