MMR2 Inibidores

Os inibidores comuns do MMR2 incluem, entre outros, a cafeína CAS 58-08-2, o olaparib CAS 763113-22-0, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a camptotecina CAS 7689-03-4 e o metotrexato CAS 59-05-2.

Os inibidores químicos da MMR2 englobam uma série de compostos que impedem a capacidade da proteína de desempenhar o seu papel vital na reparação de incompatibilidades no ambiente celular. A cafeína, como inibidor da fosfodiesterase, aumenta o AMPc intracelular, que, por sua vez, ativa a proteína quinase A. A ativação desta quinase pode levar à fosforilação da MMR2, uma modificação que pode alterar a atividade da proteína, reduzindo efetivamente a sua capacidade de corrigir as incompatibilidades no ADN. Do mesmo modo, o olaparib, pela sua ação como inibidor da PARP, leva à acumulação de quebras de cadeia simples no ADN. Estas quebras podem desviar a maquinaria de reparação do ADN para outras vias que não a reparação de erros de correspondência, sobrecarregando indiretamente o MMR2 e dificultando a sua função de correção.

Agentes como o etoposido e a camptotecina têm como alvo as topoisomerases, estabilizando os complexos ADN-topoisomerase e impedindo a ligação das cadeias de ADN. Isto resulta numa acumulação de quebras do ADN, que podem sobrecarregar a maquinaria de reparação celular, incluindo o MMR2, e inibir indiretamente a sua função. O metotrexato, através da sua inibição da dihidrofolato redutase, leva a uma depleção dos pools de nucleótidos, o que pode resultar num aumento das incompatibilidades do ADN. Estas incompatibilidades podem exceder a capacidade de reparação do MMR2, levando a uma inibição indireta da sua atividade. Do mesmo modo, a cisplatina, ao formar aductos de ADN e ligações cruzadas, pode sequestrar a proteína MMR2 e esgotar as suas capacidades de reparação, enquanto a mitomicina C, através da introdução de ligações cruzadas entre as cadeias de ADN, pode sobrecarregar o sistema de reparação do ADN, desviando-o da sua função normal de reparação de incompatibilidades. Além disso, a afidicolina e a hidroxiureia, ao inibirem as DNA polimerases e a ribonucleótido redutase, respetivamente, conduzem a um stress de replicação e a uma redução dos substratos necessários para a reparação do ADN. Esta situação pode saturar a capacidade de reparação do MMR2 e afetar a sua capacidade de manter a integridade genómica. Por último, o 5-fluorouracil, depois de metabolizado, leva a um aumento da incorporação de uracilo no ADN, o que pode sobrecarregar a capacidade de reparação da MMR2, e a actinomicina D, ao intercalar-se no ADN, perturba a replicação e a transcrição, o que pode levar a uma multiplicidade de lesões no ADN que a proteína MMR2 tem de processar, inibindo assim indiretamente a sua função.