Mcl-1 Ativadores

Os activadores comuns do Mcl-1 incluem, entre outros, a curcumina CAS 458-37-7, o resveratrol CAS 501-36-0, a cisplatina CAS 15663-27-1, o ácido retinóico, todos os trans CAS 302-79-4 e o lítio CAS 7439-93-2.

Mcl-1 (Myeloid Cell Leukemia 1) é uma proteína anti-apoptótica que é um membro crítico da família do linfoma de células B 2 (Bcl-2). A família Bcl-2 inclui proteínas pró- e anti-apoptóticas e desempenha um papel fundamental na regulação da morte celular através da via intrínseca da apoptose. A estrutura primária da Mcl-1 contém três domínios de homologia Bcl-2 (BH): BH1, BH2 e BH3. Estes domínios contribuem para a sua função anti-apoptótica, permitindo que a Mcl-1 forme heterodímeros com proteínas pró-apoptóticas como a Bax e a Bak, sequestrando-as eficazmente e prevenindo a apoptose. A Mcl-1 é única entre os membros da família Bcl-2 pelo facto de ter uma semi-vida extremamente curta, normalmente entre 20 minutos e várias horas, dependendo do tipo de célula e das condições fisiológicas. Esta meia-vida curta permite uma rápida modulação dos seus níveis, tornando o Mcl-1 altamente reativo a vários sinais celulares. Por exemplo, pode ser rapidamente regulado para cima em resposta a sinais de sobrevivência ou regulado para baixo para permitir a apoptose quando esses sinais são retirados.

A expressão e a atividade do Mcl-1 são intrinsecamente reguladas a vários níveis, incluindo a transcrição, a tradução e as modificações pós-traducionais. Sabe-se que várias vias de sinalização modulam a expressão de Mcl-1, incluindo as vias NF-kB, PI3K/AKT e MEK/ERK. Estas vias são frequentemente activadas em resposta a vários estímulos externos, como factores de crescimento, citocinas e stress celular. Foi demonstrado que factores de transcrição como o STAT3 e o CREB se ligam diretamente à região promotora do gene Mcl-1 e estimulam a sua transcrição. As modificações pós-traducionais, como a fosforilação e a ubiquitinação, modulam ainda mais a estabilidade e a atividade do Mcl-1. Por exemplo, a fosforilação em determinados resíduos pode estabilizar a proteína ou marcá-la para rápida degradação, dependendo do contexto. A Mcl-1 também pode ser ubiquitinada, o que geralmente a direcciona para a degradação proteasómica, embora certos tipos de ubiquitinação possam ter o efeito oposto. Além disso, a expressão do Mcl-1 pode ser influenciada epigeneticamente, por exemplo, através da metilação do ADN e da acetilação das histonas, o que pode tornar o seu gene mais ou menos acessível à transcrição.