Manic Fringe Ativadores

Os activadores comuns da franja maníaca incluem, entre outros, o lítio CAS 7439-93-2, o inibidor GSK-3 IX CAS 667463-62-9, o SB-216763 CAS 280744-09-4, o ácido valpróico CAS 99-66-1 e o agonista Wnt CAS 853220-52-7.

Os activadores químicos de Manic Fringe (MFNG) funcionam predominantemente através da modulação da via de sinalização Wnt/β-catenina, que é parte integrante de vários processos celulares, incluindo a determinação do destino celular, a proliferação e a diferenciação. O cloreto de lítio, a 6-bromoindirrubina-3'-oxima (BIO), o SB-216763, o SB-415286 e o ácido valpróico são todos activadores que inibem a glicogénio sintase quinase 3 beta (GSK-3β). A inibição da GSK-3β impede a fosforilação e a subsequente degradação da β-catenina, levando à sua acumulação no citoplasma e eventual translocação para o núcleo. Uma vez no núcleo, a β-catenina pode facilitar a transcrição de genes alvo Wnt, que podem incluir os que codificam para MFNG, levando à sua ativação funcional na célula. O agonista Wnt 1 (WAY-316606) estimula diretamente a via Wnt, que também pode levar à ativação da MFNG ao promover o papel da β-catenina na transcrição de genes pertinentes para a função da MFNG.

Outros produtos químicos, como o CHIR99021, o IWP-2 e o IWR-1, actuam no mesmo quadro Wnt/β-catenina, mas através de mecanismos ligeiramente diferentes. O CHIR99021 é um potente inibidor da GSK-3β, promovendo a sinalização da β-catenina de forma muito semelhante aos inibidores mencionados anteriormente. O IWP-2 e o IWR-1, por outro lado, funcionam inibindo os reguladores negativos da via Wnt, estabilizando assim a β-catenina e aumentando o resultado da via, que inclui a ativação do MFNG. O QS 11 actua como um agonista da via de sinalização Wnt/β-catenina e pode ativar a MFNG, reforçando a cascata de sinalização. O XAV-939 e o SKL2001 também têm como alvo a via Wnt/β-catenina, mas através da inibição da tankyrase e da perturbação das interacções Axin-β-catenina, respetivamente. Estas interacções estabilizam os componentes da via, conduzindo a uma diminuição da degradação da β-catenina e a um aumento da sinalização Wnt, culminando na ativação do MFNG. Assim, cada um destes produtos químicos apoia a via Wnt/β-catenina, quer através da inibição direta da GSK-3β, quer através da estabilização da β-catenina, quer através da ativação da transcrição mediada pela beta-catenina, conduzindo, em última análise, à ativação funcional do MFNG.