KLHL15 Ativadores

Os activadores comuns do KLHL15 incluem, entre outros, o inibidor da autofagia, 3-MA CAS 5142-23-4, o bortezomib CAS 179324-69-7, o PMA CAS 16561-29-8, a lactacistina CAS 133343-34-7 e o sal de amónio do ácido pirrolidinoditiocarbâmico CAS 5108-96-3.

A proteína Kelch-like 15 (KLHL15) integra um sector da rede de proteostase celular, operando no sistema ubiquitina-proteassoma, uma via crítica para a degradação das proteínas. Este sistema assegura uma renovação adequada das proteínas e é regulado a vários níveis. Os activadores químicos que interferem com esta rede complexa podem influenciar indiretamente a KLHL15, quer modificando a paisagem da ubiquitina, quer afectando processos ligados à degradação das proteínas. Por exemplo, proteassomas como o Bortezomib ou a Lactacistina amplificam os níveis de ubiquitinação das proteínas, o que, indiretamente, reforça e possivelmente amplifica a arena funcional onde a KLHL15 opera. A perturbação deste equilíbrio pode sublinhar a importância e o papel das proteínas KLHL, como a KLHL15, realçando as suas nuances funcionais.

Aprofundando a questão, é evidente que o sistema ubiquitina-proteassoma não funciona isoladamente, mas comunica extensivamente com outras vias celulares. Os produtos químicos que modulam estas vias interligadas podem fornecer informações sobre o quadro regulamentar mais alargado da KLHL15. Tomemos, por exemplo, a 3-Metiladenina e a Cloroquina, que actuam na via da autofagia. Dado que a autofagia e o sistema ubiquitina-proteassoma convergem em múltiplas junções, a modulação da autofagia afecta indiretamente a paisagem operacional da KLHL15. Do mesmo modo, as modificações pós-traducionais orientam as interacções proteína-proteína, a estabilidade e as funções. Compostos como o ácido okadaico, que interrompe a dinâmica da fosforilação, ou os ésteres de forbol, que activam a PKC, podem influenciar a KLHL15 através dessas modificações. Por último, tendo em conta que a KLHL15 opera no seio de ubiquitina ligases cullin-RING, agentes como o MLN4924, que inibem especificamente a enzima activadora NEDD8, apresentam uma via direta para modificar a atividade da KLHL15.