HES4 Ativadores

Os activadores comuns do HES4 incluem, entre outros, o ácido retinóico, todos os trans CAS 302-79-4, o lítio CAS 7439-93-2, o ácido valpróico CAS 99-66-1, a ionomiacina CAS 56092-82-1 e a forskolina CAS 66575-29-9.

Os activadores HES4 são um conjunto de compostos químicos que reforçam seletivamente a atividade funcional do HES4 através de vias de sinalização específicas e interligadas, sem alterar diretamente a sua transcrição ou tradução. Os activadores, como o ácido retinóico e o ácido all-trans retinóico, aumentam a atividade do HES4 modulando a expressão genética através da via de sinalização Notch. Compostos como o DAPT, por outro lado, inibem a γ-secretase, levando à acumulação da proteína NOTCH de comprimento total, que é conhecida por aumentar o HES4. O cloreto de lítio e o ácido valpróico, ao inibirem a GSK-3β e ao actuarem como inibidores da HDAC, respetivamente, promovem um meio de sinalização que facilita a ativação da via NOTCH, contribuindo assim indiretamente para o aumento da função do HES4. A ionomicina, através da sua elevação do cálcio intracelular, e a forskolina, através do aumento dos níveis de AMPc, podem iniciar uma cascata de eventos de sinalização que convergem para a regulação da sinalização NOTCH, conduzindo, em última análise, à potenciação do HES4.

Para aumentar ainda mais o repertório de activadores do HES4, existem compostos como o Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) e a Bisindolylmaleimide I, que modulam a atividade da PKC e, consequentemente, influenciam a rede de vias de sinalização que afectam a atividade do HES4. O PMA, ao ativar a PKC, pode promover vias que aumentam indiretamente o HES4, ao passo que a Bisindolilmaleimida I, como inibidor da PKC, pode levar a uma regulação positiva compensatória de vias de sinalização alternativas que beneficiam a função do HES4. A inibição da sinalização Hedgehog pela ciclopamina pode também criar um contexto celular que aumenta indiretamente a sinalização NOTCH-HES4. Por último, o isoproterenol, através da sua ação como agonista β-adrenérgico, aumenta os níveis de AMPc, levando potencialmente à ativação de vias que culminam na regulação positiva da atividade do HES4.