GRB14 Ativadores

Os activadores comuns do GRB14 incluem, entre outros, a insulina CAS 11061-68-0, o ortovanadato de sódio CAS 13721-39-6, o PP 2 CAS 172889-27-9, a bisindolilmaleimida I (GF 109203X) CAS 133052-90-1 e o LY 294002 CAS 154447-36-6.

Os activadores do GRB14 englobam um conjunto diversificado de compostos químicos que aumentam a atividade funcional da proteína através de vias de sinalização celular específicas. O fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3), ao ligar-se diretamente ao domínio PH do GRB14, facilita a sua localização na membrana, o que é fundamental para a sua interação com os substratos do recetor de insulina, potenciando assim a ação do GRB14 na sinalização da insulina. A própria insulina actua como um ativador, iniciando a autofosforilação do recetor que atrai o GRB14, aumentando assim a sua influência reguladora na cascata de sinalização da insulina. Do mesmo modo, a atividade dos activadores da fosfatase 2 contendo o domínio SH2 (SHP2) promove indiretamente a função do GRB14, libertando locais de fosforilação nos intermediários de sinalização, aumentando a capacidade do GRB14 para modular as suas vias alvo. Os inibidores da PI3K e da mTOR, embora actuem principalmente para atenuar as respectivas vias, podem resultar indiretamente num aumento compensatório da sinalização mediada pelo GRB14 devido a respostas adaptativas celulares. Além disso, os activadores da proteína quinase activada por AMP (AMPK) elevam indiretamente a atividade do GRB14 como parte da regulação positiva da sensibilidade à insulina, sugerindo um papel para o GRB14 na adaptação ao stress metabólico. Os inibidores da tirosina fosfatase preservam a fosforilação dos substratos dos receptores de insulina, o que poderia facilitar o recrutamento do GRB14 e aumentar as suas acções reguladoras.

Além disso, a inibição da via ERK representa outra via através da qual a atividade do GRB14 pode ser indiretamente amplificada, uma vez que pode alterar o equilíbrio da sinalização para as vias preferenciais do GRB14. Os compostos que aumentam a fosforilação do IRS1/2 promovem indiretamente a atividade do GRB14, aumentando o conjunto de substratos fosforilados disponíveis para a interação do GRB14. Por último, a perturbação das jangadas lipídicas altera a compartimentação da membrana, o que pode favorecer o envolvimento funcional do GRB14 com os seus parceiros de sinalização, reforçando assim o seu papel nos processos de sinalização celular. Coletivamente, estes activadores do GRB14, através das suas acções bioquímicas específicas, facilitam o reforço das funções reguladoras do GRB14 na sinalização da insulina sem a necessidade de ativação direta ou de regulação positiva da sua expressão.