GKAP Inibidores

Os inibidores comuns de GKAP incluem, entre outros, o PMA CAS 16561-29-8, a Bisindolilmaleimida I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, a Estaurosporina CAS 62996-74-1, o KN-93 CAS 139298-40-1 e o K-252a CAS 99533-80-9.

Os inibidores químicos da GKAP funcionam através de diversos mecanismos para interromper a sua atividade nos andaimes sinápticos, cada um visando cinases específicas que são responsáveis pela fosforilação da GKAP ou das suas proteínas associadas na densidade pós-sináptica (PSD). O 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), que por sua vez fosforila a GKAP, promovendo a sua dissociação dos andaimes sinápticos e resultando na sua inibição funcional. Por outro lado, a Bisindolilmaleimida I e a Estaurosporina actuam como inibidores da PKC, impedindo a fosforilação da GKAP. Isto assegura que a GKAP permanece associada ao andaime sináptico, mantendo assim a sua função no PSD. O H-89, que actua como um inibidor da proteína quinase A (PKA), interrompe as vias de fosforilação mediadas pela PKA, o que poderia levar à inibição da GKAP. Do mesmo modo, o KN-93, o péptido inibitório relacionado com o Autocamtide-2 (AIP) e o K252a têm como alvo a proteína quinase II dependente de Ca2+/calmodulina (CaMKII), uma quinase implicada na fosforilação das proteínas sinápticas. Ao inibir a CaMKII, estes compostos ajudam a manter a integridade estrutural e a função do GKAP no PSD.

A via da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), implicada na dinâmica do citoesqueleto de actina, é outra via reguladora da função do GKAP. O LY294002 e a Wortmannin, ambos inibidores da PI3K, podem estabilizar a localização sináptica da GKAP ao reduzir a reorganização dinâmica do citoesqueleto de actina, preservando assim a função da GKAP. Além disso, o U0126 e o PD98059 são inibidores das enzimas MEK1/2, que estão ascendentes às quinases reguladas por sinal extracelular (ERK1/2) que fosforilam as proteínas sinápticas. Estes inibidores de MEK impedem a cascata de fosforilação mediada por ERK, o que poderia levar à inibição de GKAP. Por último, o SB203580 tem como alvo a via p38 MAPK, uma via de sinalização que pode modificar o estado de fosforilação das proteínas na sinapse. Ao inibir a p38 MAPK, o SB203580 pode evitar alterações nas interacções das proteínas sinápticas que, de outra forma, inibiriam a função do GKAP, assegurando que o GKAP continua a desempenhar o seu papel na estrutura sináptica.