gasdermin Ativadores

Os activadores comuns da gasdermina incluem, entre outros, a capsaicina CAS 404-86-4, o sal sódico da nigericina CAS 28643-80-3, a alameticina (U-22324) CAS 27061-78-5, a ionomicina CAS 56092-82-1 e o PMA CAS 16561-29-8.

O conjunto de compostos químicos identificados como activadores da Gasdermina funciona através de mecanismos bioquímicos diversos, mas interligados, para amplificar a atividade funcional da proteína. A capsaicina e a nigericina, por exemplo, interagem diretamente com o recetor transiente potencial vanilóide 1 (TRPV1) e alteram a homeostase do potássio, respetivamente, levando ambos à ativação do inflamassoma NLRP3. Esta ativação do inflamassoma é um passo fundamental na clivagem e subsequente ativação da gasdermina D, aumentando a sua atividade de formação de poros que é crucial para processos como a piroptose. Outros compostos, como a alamethicina e a ionomicina, que funcionam como ionóforos, perturbam os gradientes iónicos celulares, uma perturbação que pode resultar na ativação indireta das proteínas da gasdermina devido ao aumento da procura celular de formação de poros para manter a homeostase.

Agentes como o Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), que ativa a proteína quinase C (PKC), e o ATP, que sinaliza através do recetor P2X7, influenciam ainda mais a atividade da gasdermina, modulando ambos a montagem e a função do inflamassoma NLRP3, com efeitos a jusante na gasdermina D. Além disso, os agentes desreguladores do citoesqueleto de actina, a dihidrocictalasina B e a citocalasina D, podem levar a um aumento compensatório da formação de poros mediados pela gasdermina, à medida que a célula tenta regular a sua estrutura e integridade. Compostos como os flavonóides e a brefeldina A, embora com efeitos celulares mais amplos, participam nesta rede reguladora influenciando vias que podem levar à ativação das proteínas da gasdermina, quer através de sinalização inibitória que desencadeia vias compensatórias, quer através da indução de respostas de stress celular que requerem a atividade da gasdermina.