GAP-assoc p62 Inibidores

Os inibidores comuns do GAP-assoc p62 incluem, entre outros, a Wortmannin CAS 19545-26-7, LY 294002 CAS 154447-36-6, Rapamicina CAS 53123-88-9, PP242 CAS 1092351-67-1 e Spautin-1 CAS 1262888-28-7.

Os inibidores químicos do GAP-assoc p62 podem perturbar a sua atividade através de uma série de mecanismos moleculares, visando principalmente as vias que estão a montante do GAP-assoc p62. Por exemplo, a Wortmannin e o LY294002 são compostos que inibem as fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K), um grupo de enzimas envolvidas na iniciação da via de sinalização Akt. Uma vez que a GAP-assoc p62 funciona a jusante desta via, a inibição da PI3K por estes compostos resulta numa redução da fosforilação da Akt, o que, por sua vez, diminui a ativação da GAP-assoc p62. Do mesmo modo, a Spautin-1, que induz a degradação da PI3K, conduz a uma redução da atividade da PI3K e, por conseguinte, a uma menor ativação dos componentes a jusante, incluindo a GAP-assoc p62. A perifosina e a miltefosina, ambos alquilfosfolípidos, inibem a ativação da Akt, impedindo assim a fosforilação e a subsequente ativação da GAP-assoc p62.

Para além dos inibidores da via PI3K/Akt, os compostos que têm como alvo a mTOR, uma parte essencial da mesma via, também desempenham um papel na regulação da atividade da GAP-assoc p62. A rapamicina e os seus análogos, como o PP242 e o Palomid 529, inibem o mTOR através de mecanismos diferentes; a rapamicina liga-se ao complexo mTOR 1 (mTORC1), enquanto o PP242 e o Palomid 529 têm como alvo o local de ligação ao ATP do mTOR ou ambos, mTORC1 e mTORC2, respetivamente. Esta inibição conduz a uma redução da sinalização a jusante, que inclui a atividade do GAP-assoc p62. Outros inibidores específicos da Akt, como a Triciribina, o MK-2206, o GSK690693 e o AZD5363, impedem diretamente a fosforilação e a ativação da Akt. Ao inibir seletivamente a Akt, estes compostos asseguram que a ativação dependente da fosforilação do GAP-assoc p62 não ocorre, reduzindo efetivamente a sua atividade funcional na célula. Cada um destes inibidores actua impedindo a sinalização necessária para a ativação de GAP-assoc p62, embora através de alvos moleculares e mecanismos diferentes.