FGF-19 Inibidores

Os inibidores comuns do FGF-19 incluem, entre outros, o sorafenib CAS 284461-73-0, o PD173074 CAS 219580-11-7, o BIBF1120 CAS 656247-17-5, o BGJ398 CAS 872511-34-7 e o AZD4547 CAS 1035270-39-3.

O FGF-19, um membro da família do fator de crescimento dos fibroblastos (FGF), desempenha um papel crucial em vários processos fisiológicos, particularmente na regulação do metabolismo dos ácidos biliares e da homeostase lipídica. Actua como uma molécula de sinalização endócrina, produzida principalmente pelo íleo em resposta aos ácidos biliares e a outros factores. O FGF-19 funciona através da ligação e ativação do recetor 4 do FGF (FGFR4) nos hepatócitos, levando à supressão da síntese de ácidos biliares e à promoção do metabolismo lipídico. Após a ativação, a sinalização FGF-19-FGFR4 inibe a expressão da colesterol 7α-hidroxilase (CYP7A1), uma enzima limitadora da taxa na via clássica de síntese de ácidos biliares, reduzindo assim a produção de ácidos biliares. Adicionalmente, a sinalização do FGF-19 estimula a expressão do substrato 2α do recetor do fator de crescimento dos fibroblastos (FRS2α) e de outros efectores a jusante, que modulam ainda mais o metabolismo lipídico através da regulação da expressão de genes envolvidos na síntese, oxidação e armazenamento de ácidos gordos.

A inibição da sinalização do FGF-19 pode ocorrer através de vários mecanismos que têm como alvo diferentes componentes da via de sinalização. Uma das abordagens envolve o bloqueio da interação entre o FGF-19 e o seu recetor FGFR4, quer através de inibição competitiva, quer através da interrupção da interface de ligação. Outra estratégia é a inibição de eventos de sinalização a jusante, como a fosforilação de FRS2α ou a ativação de cascatas de sinalização intracelular, como as vias da proteína quinase activada por mitogénio (MAPK) e da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). Adicionalmente, a modulação de co-receptores ou proteínas acessórias envolvidas na sinalização do FGF-19, como as proteínas Klotho, pode também atenuar a atividade do FGF-19. Para além disso, a seleção da expressão ou secreção do próprio FGF-19 através de mecanismos transcricionais ou pós-traducionais poderá constituir um meio alternativo de inibição dos seus efeitos biológicos. De um modo geral, a compreensão dos mecanismos moleculares intrincados subjacentes à inibição do FGF-19 é essencial para o desenvolvimento de intervenções que visem o metabolismo dos ácidos biliares e os distúrbios lipídicos.