eIF2α Inibidores

Os inibidores comuns do eIF2α incluem, entre outros, Salubrinal CAS 405060-95-9, ISRIB, Guanabenz HCl CAS 23113-43-1, Eeyarestatin I CAS 412960-54-4 e GSK 2606414 CAS 1337531-36-8.

Os inibidores do fator de iniciação da tradução eucariótica 2 alfa (eIF2α) representam uma classe diversificada de compostos químicos que desempenham um papel fundamental na regulação da síntese de proteínas nas células. Estes inibidores têm como alvo o estado de fosforilação do eIF2α, um componente crítico da maquinaria de iniciação da tradução. O eIF2α é um regulador fundamental da síntese proteica, actuando como um interrutor que controla o fluxo de informação genética do ARN mensageiro (ARNm) para a proteína. Em condições normais, o eIF2α facilita a formação do complexo de iniciação da tradução, permitindo que o ribossoma inicie a síntese proteica. No entanto, quando as células se deparam com vários factores de stress, como o stress do retículo endoplasmático (RE), o stress oxidativo ou as infecções virais, o eIF2α sofre fosforilação num resíduo de serina específico, o que leva a uma paragem da tradução como parte da resposta integrada ao stress (ISR). Este evento de fosforilação reduz a disponibilidade de eIF2α ativo, limitando a síntese proteica global e permitindo que a célula se adapte às condições de stress.

A classe dos inibidores do eIF2α inclui várias pequenas moléculas e compostos com mecanismos de ação distintos. Alguns inibidores visam diretamente as cinases responsáveis pela fosforilação do eIF2α, como a PERK (Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) ou a GCN2 (general control nonderepressible 2). Ao inibir estas cinases, estes compostos impedem a fosforilação do eIF2α e restabelecem o início normal da tradução, contrariando eficazmente a resposta celular ao stress. Outros, como o ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor), actuam aumentando a atividade do eIF2B, o fator de troca de nucleótidos de guanina responsável pela conversão do eIF2α inativo na sua forma ativa. Este aumento da atividade do eIF2B promove um início eficiente da tradução, mesmo na presença de eIF2α fosforilado. Além disso, compostos como o guanabenz e o salubrinal funcionam modulando a fosfatase PP1 (proteína fosfatase 1) do eIF2α, que é responsável por reverter a fosforilação do eIF2α.