EG669998 Ativadores

Os activadores comuns do EG669998 incluem, entre outros, Amlexanox CAS 68302-57-8, Pirimetamina CAS 58-14-0, Cloroquina CAS 54-05-7, Rolipram CAS 61413-54-5 e 5-Azacitidina CAS 320-67-2.

Os activadores de transactivadores de classe II consistem em vários compostos químicos que podem influenciar a expressão e a atividade de CIITA, que coordena a transcrição de genes MHC de classe II necessários para a apresentação de antigénios. Compostos como o Amlexanox e a pirimetamina aumentam indiretamente a atividade do CIITA, modulando a atividade de cinases e enzimas envolvidas em vias metabólicas e de sinalização que afectam os factores de transcrição diretamente responsáveis pela expressão do CIITA. A inibição das cinases IKK-epsilon e TBK1 pelo Amlexanox leva à ativação do IRF3, um fator de transcrição conhecido por regular positivamente o CIITA. A inibição da dihidrofolato redutase pela pirimetamina pode causar a acumulação de metabolitos que actuam como co-factores dos factores de transcrição, aumentando assim a expressão do CIITA.

Substâncias químicas como a cloroquina e o rolipram afectam a sinalização endossómica e os níveis de AMP cíclico (AMPc), respetivamente, levando à ativação de vias que envolvem o NF-kB, um conhecido regulador da transcrição do CIITA. A cloroquina perturba a acidificação endossómica, afectando a sinalização TLR e a consequente ativação do NF-kB, enquanto a inibição da fosfodiesterase 4 pelo Rolipram aumenta o AMPc, que ativa a PKA e, em última análise, pode aumentar a transcrição da CIITA. Os modificadores epigenéticos, como a 5-azacitidina e a tricostatina A, também desempenham um papel, desmetilando o promotor CIITA ou aumentando a acetilação das histonas, o que conduz a um estado de cromatina aberta propício à sua transcrição. A ativação do SIRT1 pelo resveratrol e as acções do sulforafano e do oltipraz no Nrf2 demonstram como a modificação da atividade dos factores de transcrição e dos receptores nucleares pode aumentar indiretamente a expressão da CIITA.