CPSF Inibidores

Os inibidores comuns da CPSF incluem, mas não se limitam a Flavopiridol CAS 146426-40-6, DRB CAS 53-85-0, Triptolide CAS 38748-32-2, Isoginkgetin CAS 548-19-6 e Pladienolide B CAS 445493-23-2.

Os inibidores químicos do Fator de Especificidade de Clivagem e Poliadenilação (CPSF) podem afetar a proteína através de vários mecanismos que impedem o processamento do mRNA. O flavopiridol e o T-025, por exemplo, têm como alvo as cinases dependentes de ciclina, particularmente a CDK9, que é essencial para a função da RNA polimerase II. Uma vez que a atividade da CPSF depende do alongamento da transcrição facilitado pela fosforilação do domínio C-terminal da RNA polimerase II, estes inibidores atenuam eficazmente a função da CPSF, paralisando a transcrição numa fase que precede a divisão e a poliadenilação do pré-RNA. Do mesmo modo, o DRB dificulta a transição da iniciação da transcrição para o alongamento através da inibição da CDK9, suprimindo assim indiretamente a atividade da CPSF.

Outros compostos, como a triptolida, a isoginkgetina, a meiamicina, a pladienolida B e o indisulam, perturbam processos que estão ascendentes ou diretamente relacionados com as acções da CPSF. A triptolida inibe o complexo TFIIH, essencial para a iniciação da transcrição, que, por sua vez, é um pré-requisito para a divisão e a poliadenilação mediadas pela CPSF. A isoginkgetina impede a montagem do spliceossoma, afectando assim indiretamente a CPSF ao impedir a emenda adequada do pré-RNAm, um processo que tem de ser concluído antes de a CPSF poder desempenhar a sua função. A meiamicina e a pladienolida B visam o spliceossoma mais diretamente, ligando componentes como o complexo SF3b, enquanto o indisulam e a sudemicina D6 desregulam as proteínas do fator de splice ou modulam a função do spliceossoma, respetivamente. Estas acções resultam, coletivamente, numa inibição indireta da CPSF, uma vez que a atividade da proteína depende da disponibilidade de substratos de pré-mRNA devidamente emendados. Substâncias químicas como a Amilorida, embora conhecidas principalmente por outras funções celulares, podem ter um impacto indireto na atividade da CPSF, alterando o meio celular e afectando o processamento do mRNA. Por último, o Silvestrol e a Homoharringtonina visam o início e o alongamento da tradução, respetivamente, reduzindo assim a procura de atividade da CPSF, uma vez que menos mRNAs atingem a fase em que é necessário o processamento da extremidade 3'. Entre esses diversos mecanismos, cada substância química contribui para a desregulação da atividade da CPSF, interferindo em diferentes fases da expressão genética que precedem ou são necessárias para a divisão e poliadenilação do mRNA mediada pela CPSF.