Chk1 Ativadores

Os activadores comuns de Chk1 incluem, entre outros, a cisplatina CAS 15663-27-1, a hidroxiureia CAS 127-07-1, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a camptotecina CAS 7689-03-4 e a oxaliplatina CAS 61825-94-3.

A quinase 1 do ponto de controlo (Chk1) desempenha um papel fundamental na resposta celular aos danos no ADN e ao stress da replicação, funcionando como um mediador-chave dos pontos de controlo do ciclo celular e dos mecanismos de reparação do ADN. A sua principal função é assegurar a integridade genómica, interrompendo a progressão do ciclo celular em resposta a danos no ADN ou a uma replicação incompleta, impedindo assim a transmissão de anomalias genéticas às células filhas. A Chk1 actua principalmente nas fases S e G2 do ciclo celular, onde fosforila e regula uma rede de alvos a jusante envolvidos na paragem do ciclo celular, na reparação do ADN e na apoptose.

A ativação da Chk1 ocorre normalmente em resposta a várias formas de stress genotóxico, como os danos no ADN induzidos por radiação ionizante ou luz UV. Após a deteção de danos no ADN, são activadas as vias de sinalização a montante, incluindo as cinases da ataxia-telangiectasia mutada (ATM) e da ataxia-telangiectasia e relacionadas com o Rad3 (ATR). Estas cinases fosforilam e activam a Chk1 induzindo a sua autofosforilação na serina 296 e subsequente fosforilação na serina 317 e na serina 345. A Chk1 activada fosforila então os efectores a jusante, como as fosfatases Cdc25, o que leva ao seu sequestro no citoplasma e impede a sua função de ativação das cinases dependentes da ciclina (Cdks). Consequentemente, a progressão do ciclo celular é interrompida, dando tempo para que os processos de reparação do ADN ocorram antes de a divisão celular prosseguir. Além disso, a Chk1 activada pode também promover a reparação do ADN através da fosforilação direta de proteínas envolvidas na recombinação homóloga e nas vias de reparação por excisão de nucleótidos, contribuindo ainda mais para a estabilidade genómica.